於生元教授：偏頭痛——腦功能障礙性疾病

世界範圍內偏頭痛的年患病率爲15%~18%（包括慢性偏頭痛）。我國原發性頭痛患病率爲23.8%，偏頭痛年患病率爲9.3%。偏頭痛疾病負擔重，爲全球第六大失能性疾病，發病機制尚不明確。在2020華夏神經病學論壇暨第六屆中國醫療保健國際交流促進會神經病學年會上，解放軍總醫院神經內科醫學部於生元教授對偏頭痛的發病機制、臨牀特徵及精準治療進行了闡述，本文整理如下。

病理生理學機制

1. 皮層擴布性抑制

• 偏頭痛先兆的原因；

• 神經元和神經膠質細胞的自動去極化狀態；

• 細胞外鉀離子濃度增加及興奮性穀氨酸濃度增加可誘發；

• 生物化學變化可以觸發腦膜三叉神經末梢和三叉神經血管系統的激活，導致頭痛的發生。

2. 三叉神經血管學說

• 目前被廣爲接受的偏頭痛發生機制；

• 三叉神經節——三叉頸複合體——背側丘腦；

• 5-羥色胺（5-HT）、降鈣素基因相關肽（CGRP）、垂體腺苷酸環化酶激活肽（PACAP）等的參與。

3. 頭痛的基因分析

• 家族性偏癱型偏頭痛是一個罕見的單基因疾病；

• 其餘類型偏頭痛非單基因疾病；

• 目前發現的相關基因有：激素相關基因、偏頭痛相關綜合徵的基因、神經肽相關基因及其他。

臨牀特徵

偏頭痛≠痛，它不是一個簡單的症狀，而是一個完整的臨牀過程。偏頭痛發作分爲前驅期、先兆期、頭痛期、頭痛後期4個階段。

1. 前驅期

• 多於典型頭痛症狀之前出現，最遠可達頭痛前72 h；

• 可持續到頭痛期甚至頭痛後期；

• 症狀表現不特異，臨牀易忽視；

• 可能與下丘腦有關；

• 已被患者混淆爲觸發因素。

2. 先兆期

• 1/3的偏頭痛患者經歷過先兆——頭痛之前出現的神經系統症狀；

• 先兆多持續5~60min，但有報道26%的患者先兆可長於1 h，甚至有5%的患者可長於4 h；

• 先兆多於頭痛之前出現，可持續至頭痛期，部分先兆在頭痛期開始出現；

• 視覺先兆是最常見的先兆（90%）；

• 機制與皮層擴布性抑制有關。

3. 頭痛期

• 頭痛持續4~72 h（未治療或治療不成功）；

• 至少有以下2個特點：單側、搏動性、疼痛爲中重度、日常活動（如走路或上臺階）會使頭痛加劇；

• 頭痛時至少有以下1個特點：噁心和/或嘔吐、畏光和畏聲。

4. 頭痛後期

• 症狀不特異，與前驅期表現類似，最常見包括疲憊感、注意力集中障礙、頸部僵硬等；

• 目前研究尚少。

影像學研究

1. 發作間期

偏頭痛患者在發作間期表現“週期性”的三叉神經脊束核活性下降，在一次發作後這種活性下降最爲明顯並且隨着下一次發作的接近越來越不明顯。這種週期性變化提示三叉神經脊束核可能接受自上而下的神經調控，患者表現出不同的“頭痛易感性”。

2. 前驅期

對硝酸甘油誘發的偏頭痛患者的正電子發射計算機斷層顯像研究發現，在前驅期患者就出現了下丘腦、中腦腹側被蓋區及中腦導水管周圍灰質的活化。而此時頭痛並未出現，提示下丘腦可能與前驅症狀及頭痛的“啓動”有關。

3. 先兆期

皮層擴布性抑制：起源於視皮層的充血帶；以2~5 mm/min的速度擴布，擴布後轉爲抑制，表現爲腦血流減少；與神經元及膠質細胞的去極化及之後持續的抑制有關；可能是偏頭痛先兆產生的原因。

4. 頭痛期

偏頭痛患者在頭痛發作期出現扣帶回、聽皮層、頂枕交界、中腦、中腦導水管周圍灰質、中縫核等區域的活性增強。另外，即使發作終止，腦幹的活性增強在頭痛緩解的早期仍然存在，提示其在偏頭痛發生及維持中的重要作用。

發病機制

1. 腦幹

   
   

• 腦幹下行系統，尤其是延髓腹外側區-中腦導水管周圍灰質，對疼痛調節具有重要作用；

• 5-HT、內源性大麻素等介質參與調控。

2. 下丘腦

• 與皮層、中腦導水管周圍灰質、藍斑、三叉神經脊束核等存在廣泛的上/下行投射，參與痛覺傳遞的調控；

• 內分泌/代謝調控；

• 影響偏頭痛的多種非頭痛症狀（睡眠、飲食、情緒、自主神經症狀……）；

• 多種神經遞質/神經肽參與（多巴胺、PACAP、食慾素A/B、瘦素、神經肽Y）。

3. 丘腦

• 痛覺傳遞的三級中樞，痛覺調控的重要靶點；

• 丘腦神經元的敏化是偏頭痛患者出現皮膚異常疼痛（尤其是顱外）的重要原因。

4. 皮層

• 痛覺產生的高級中樞；

• 皮層擴布性抑制可能是偏頭痛先兆的起源；

• 皮層擴布性抑制可能通過引發內環境紊亂誘導神經源性炎症從而激活三叉神經血管系統導致頭痛。

最近研究發現，患者偏頭痛發作時島葉（IC）被激活，CGRP對IC皮層具有以下作用：

• CGRP在IC產生劑量依賴的突觸增強作用，不依賴於N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體；

• CGRP可增強突觸前穀氨酸釋放，但突觸後機制還需驗證；

• CGRP1受體及腺苷酸環化酶1（AC1）-蛋白激酶A（PKA）通路具有重要地位；

• 選擇性AC1抑制劑（NB001）有望成爲靶向治療偏頭痛的新型藥物。

治療

頭痛管理

治療靶點

偏頭痛的精準治療——CGRP

偏頭痛的精準治療

小結

1. 偏頭痛包括一個完整的臨牀過程，而不僅僅是頭痛。

2. 目前證據表明偏頭痛是一種腦功能障礙性疾病。

3. 針對發病機制的靶向治療事半功倍。

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