原标题:未来可期 | Adagrasib(MRTX849)挑战KRAS G12C再传捷报

近日,Mirati 公司在第32届2020 EORTC-NCI-AACR(国际分子靶标与癌症治疗学研讨会)上公布了两项关于KRAS G12C抑制剂Adagrasib(MRTX849)分别治疗非小细胞肺癌(NSCLC)以及结直肠癌(CRC)临床试验的最新研究数据。

图1(图片来源Mirati官网)

KRAS基因是GDP/GTP结合蛋白,可被生长因子或酪氨酸激酶短暂活化,活化后的KRAS可以激活下游,如控制细胞生成的PI3K-AKT-mTOR信号通路,突变的KRAS即使无激酶激活的情况下也会发生持续活化,导致细胞持续增殖最终发生癌变。其中,KRAS G12C突变占所有KRAS突变的12%,在NSCLC中的占比为14%,在CRC中为3~4%。

图2(图片来源Mirati官网)

Adagrasib可通过与处于失活状态的KRAS G12C突变体的不可逆结合,将它们“锁死”在失活构象,从而抑制KRAS介导的信号通路。

图3:Mirati 公司研发管线(资料来源:Mirati 公司公告,国盛证券研究所)

Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者

入组的79名患者至少接受过两种疗法,其中,100%的患者均接受过化疗,且92%的患者接受过PD-1/L1 免疫治疗。在Adagrasib单药治疗过程中,发生率较高的副反应主要是消化系统相关症状,包括恶心、呕吐及腹泻等。可评估的51名患者(14名为Ⅰ/Ⅰb期;37名为Ⅱ期)的客观反应率(ORR)达到45%(23/51),51%的患者疾病稳定(SD),疾病控制率(DCR)高达96%,中位肿瘤缩小程度为30%,其中,70%的患者肿瘤缩小程度超过40%

图4:Adagrasib 治疗非小细胞肺癌应答率数据(资料来源:Mirati 公司公告,国盛证券研究所)

14名Ⅰ/Ⅰb期患者的中位治疗时间为8.2个月(范围:1.4~13.1+),客观缓解率(ORR)为43%(6/14),且大多数有反应的患者(4/6)治疗持续时间超过11个月。截至2020年10月16日,7名(7/14)患者仍在接受治疗。

图5:Adagrasib 治疗非小细胞肺癌治疗时间数据(资料来源:Mirati 公司公告,国盛证券研究所)

图6:Adagrasib 治疗非小细胞肺癌肿瘤体积随时间改变数据(资料来源:Mirati 公司公告,国盛证券研究所)

中位随访时间3.6个月内,83%(19/23)的反应者尚未进展,65%(33/51)的患者仍在接受治疗。

图7:Adagrasib 治疗非小细胞肺癌的两项临床试验应答率合并数据(资料来源:Mirati 公司公告,国盛证券研究所

此外,会议上还报道了一例脑转移患者,经Adagrasib(MRTX849)治疗7个周期后,肺部病灶缩小67%脑部病灶消退,且目前仍在接受治疗。

Adagrasib单药治疗KRAS G12C+STK11共突变的NSCLC患者

KRAS G12C+STK11共突变的患者大约占KRAS NSCLC 的30%,这类患者使用PD-1/L1以及铂类药物通常预后较差,与野生型(WT)相比,总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)相差较大(mOS:4.8m VS 13.6m;mPFS:1.8m VS 4.6m)。

图8:STK11 并发突变OS短(资料来源:Mirati 公司公告,国盛证券研究所)

图9:STK11 并发突变PFS短(资料来源:Mirati 公司公告,国盛证券研究所)

专家推断KRAS G12C+STK11 共突变导致预后差的原因为两种变异分别参与了不同的肿瘤免疫相关机制,并且相互作用形成了一个免疫抑制的肿瘤微环境,形成一种独特的,PD-1/L1也解决不了的免疫逃避。会上表明Adagrasib 可能具备缓解免疫疗法耐药的特性,对STK11 并发突变的患者具有较好的疗效。研究结果显示:Adagrasib单药治疗KRAS G12C+STK11共突变的非小细胞肺癌患者的ORR达到64%

图10:STK11 并发突变患者用Adagrasib 后应答率(资料来源:Mirati 公司公告,国盛证券研究所)

Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变的CRC患者

入组的患者至少接受过3 种疗法,在可评估的18名患者中,ORR达到17%(3/18),并且这3名患者中有2名仍在接受治疗。DCR可达到94%(17/18),并且有12名患者仍在接受治疗,55%(10/18)的患者治疗时间超过4个月。

图11:Adagrasib 治疗结直肠癌应答率数据(资料来源:Mirati 公司公告,国盛证券研究所)

图12:Adagrasib 治疗结直肠癌肿瘤体积随时间改变数据(资料来源:Mirati 公司公告,国盛证券研究所)

图13:Adagrasib 治疗结直肠癌两项实验汇总后的应答率(资料来源:Mirati 公司公告,国盛证券研究所)

Adagrasib的适应症还包括阑尾黏液性肿瘤、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌以及胆管癌等,小编在此就不做阐述。

Adagrasib 联合用药方案

一、针对NSCLC的三大联用方案

1、PD-1(K 药);

2、泛EGFR 抑制剂(阿法替尼);

3、CDK4/6(帕博西尼)

二、针对CRC

联合EGFR 单抗(西妥昔单抗)

三、其他肿瘤(包括NSCLC、CRC)

1、SHP2 抑制剂(诺华的TNO155)

2、SOS1(勃林格殷格翰的BI1701963)

小结:

目前已有250 名肿瘤患者入组了Adagrasib 的临床试验。治疗方案包括单药、与其他药物联用。未来Mirati公司将会继续探索该药物更多的治疗方案,包括联合免疫疗法或联合其他靶向抑制剂。

补充:Sotorasib(AMG 510)

此外,在2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,公布了临床试验CodeBreaK100的亚组数据。该研究纳入具有KRAS G12C突变阳性的59名经治的晚期NSCLC患者,分别用180mg/360mg/720mg/960mg 四种剂量的AMG 510进行治疗。

研究结果显示:59名NSCLC患者中,ORR达32.2%,DCR为88.1%,中位缓解时间(DOR)为10.9个月,mPFS为6.3个月。

另外,值得一提的是,在960mg剂量组中的ORR为35.3%,DCR为91.2%这表明960 mg是可耐受的最有效剂量

这些研究数据再次证实了AMG 510对NSCLC患者的优异抗肿瘤活性。

图14

图15

综上,小编相信将会有更多地针对KRAS G12C突变的靶向药物和治疗方案被研发出来,批准用于患者。小编也会持续关注针对KRAS G12C突变的临床研究结果,及时为大家更新。

参考文献:

1.https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2020/Mirati-Therapeutics-Reports-Investigational-Adagrasib-MRTX849-Preliminary-Data-Demonstrating-Tolerability-and-Durable-Anti-Tumor-Activity-as-well-as-Initial-MRTX1133-Preclinical-Data/default.aspx

2.https://www.amgen.com/media/news-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer/

3.David S.Hong.et al.ESMO Virtual Congress 2020.

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