原標題:未來可期 | Adagrasib(MRTX849)挑戰KRAS G12C再傳捷報

近日,Mirati 公司在第32屆2020 EORTC-NCI-AACR(國際分子靶標與癌症治療學研討會)上公佈了兩項關於KRAS G12C抑制劑Adagrasib(MRTX849)分別治療非小細胞肺癌(NSCLC)以及結直腸癌(CRC)臨牀試驗的最新研究數據。

圖1(圖片來源Mirati官網)

KRAS基因是GDP/GTP結合蛋白,可被生長因子或酪氨酸激酶短暫活化,活化後的KRAS可以激活下游,如控制細胞生成的PI3K-AKT-mTOR信號通路,突變的KRAS即使無激酶激活的情況下也會發生持續活化,導致細胞持續增殖最終發生癌變。其中,KRAS G12C突變佔所有KRAS突變的12%,在NSCLC中的佔比爲14%,在CRC中爲3~4%。

圖2(圖片來源Mirati官網)

Adagrasib可通過與處於失活狀態的KRAS G12C突變體的不可逆結合,將它們“鎖死”在失活構象,從而抑制KRAS介導的信號通路。

圖3:Mirati 公司研發管線(資料來源:Mirati 公司公告,國盛證券研究所)

Adagrasib單藥治療KRAS G12C突變的NSCLC患者

入組的79名患者至少接受過兩種療法,其中,100%的患者均接受過化療,且92%的患者接受過PD-1/L1 免疫治療。在Adagrasib單藥治療過程中,發生率較高的副反應主要是消化系統相關症狀,包括噁心、嘔吐及腹瀉等。可評估的51名患者(14名爲Ⅰ/Ⅰb期;37名爲Ⅱ期)的客觀反應率(ORR)達到45%(23/51),51%的患者疾病穩定(SD),疾病控制率(DCR)高達96%,中位腫瘤縮小程度爲30%,其中,70%的患者腫瘤縮小程度超過40%

圖4:Adagrasib 治療非小細胞肺癌應答率數據(資料來源:Mirati 公司公告,國盛證券研究所)

14名Ⅰ/Ⅰb期患者的中位治療時間爲8.2個月(範圍:1.4~13.1+),客觀緩解率(ORR)爲43%(6/14),且大多數有反應的患者(4/6)治療持續時間超過11個月。截至2020年10月16日,7名(7/14)患者仍在接受治療。

圖5:Adagrasib 治療非小細胞肺癌治療時間數據(資料來源:Mirati 公司公告,國盛證券研究所)

圖6:Adagrasib 治療非小細胞肺癌腫瘤體積隨時間改變數據(資料來源:Mirati 公司公告,國盛證券研究所)

中位隨訪時間3.6個月內,83%(19/23)的反應者尚未進展,65%(33/51)的患者仍在接受治療。

圖7:Adagrasib 治療非小細胞肺癌的兩項臨牀試驗應答率合併數據(資料來源:Mirati 公司公告,國盛證券研究所

此外,會議上還報道了一例腦轉移患者,經Adagrasib(MRTX849)治療7個週期後,肺部病竈縮小67%腦部病竈消退,且目前仍在接受治療。

Adagrasib單藥治療KRAS G12C+STK11共突變的NSCLC患者

KRAS G12C+STK11共突變的患者大約佔KRAS NSCLC 的30%,這類患者使用PD-1/L1以及鉑類藥物通常預後較差,與野生型(WT)相比,總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)相差較大(mOS:4.8m VS 13.6m;mPFS:1.8m VS 4.6m)。

圖8:STK11 併發突變OS短(資料來源:Mirati 公司公告,國盛證券研究所)

圖9:STK11 併發突變PFS短(資料來源:Mirati 公司公告,國盛證券研究所)

專家推斷KRAS G12C+STK11 共突變導致預後差的原因爲兩種變異分別參與了不同的腫瘤免疫相關機制,並且相互作用形成了一個免疫抑制的腫瘤微環境,形成一種獨特的,PD-1/L1也解決不了的免疫逃避。會上表明Adagrasib 可能具備緩解免疫療法耐藥的特性,對STK11 併發突變的患者具有較好的療效。研究結果顯示:Adagrasib單藥治療KRAS G12C+STK11共突變的非小細胞肺癌患者的ORR達到64%

圖10:STK11 併發突變患者用Adagrasib 後應答率(資料來源:Mirati 公司公告,國盛證券研究所)

Adagrasib單藥治療KRAS G12C突變的CRC患者

入組的患者至少接受過3 種療法,在可評估的18名患者中,ORR達到17%(3/18),並且這3名患者中有2名仍在接受治療。DCR可達到94%(17/18),並且有12名患者仍在接受治療,55%(10/18)的患者治療時間超過4個月。

圖11:Adagrasib 治療結直腸癌應答率數據(資料來源:Mirati 公司公告,國盛證券研究所)

圖12:Adagrasib 治療結直腸癌腫瘤體積隨時間改變數據(資料來源:Mirati 公司公告,國盛證券研究所)

圖13:Adagrasib 治療結直腸癌兩項實驗彙總後的應答率(資料來源:Mirati 公司公告,國盛證券研究所)

Adagrasib的適應症還包括闌尾黏液性腫瘤、胰腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌以及膽管癌等,小編在此就不做闡述。

Adagrasib 聯合用藥方案

一、針對NSCLC的三大聯用方案

1、PD-1(K 藥);

2、泛EGFR 抑制劑(阿法替尼);

3、CDK4/6(帕博西尼)

二、針對CRC

聯合EGFR 單抗(西妥昔單抗)

三、其他腫瘤(包括NSCLC、CRC)

1、SHP2 抑制劑(諾華的TNO155)

2、SOS1(勃林格殷格翰的BI1701963)

小結:

目前已有250 名腫瘤患者入組了Adagrasib 的臨牀試驗。治療方案包括單藥、與其他藥物聯用。未來Mirati公司將會繼續探索該藥物更多的治療方案,包括聯合免疫療法或聯合其他靶向抑制劑。

補充:Sotorasib(AMG 510)

此外,在2020歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上,公佈了臨牀試驗CodeBreaK100的亞組數據。該研究納入具有KRAS G12C突變陽性的59名經治的晚期NSCLC患者,分別用180mg/360mg/720mg/960mg 四種劑量的AMG 510進行治療。

研究結果顯示:59名NSCLC患者中,ORR達32.2%,DCR爲88.1%,中位緩解時間(DOR)爲10.9個月,mPFS爲6.3個月。

另外,值得一提的是,在960mg劑量組中的ORR爲35.3%,DCR爲91.2%這表明960 mg是可耐受的最有效劑量

這些研究數據再次證實了AMG 510對NSCLC患者的優異抗腫瘤活性。

圖14

圖15

綜上,小編相信將會有更多地針對KRAS G12C突變的靶向藥物和治療方案被研發出來,批准用於患者。小編也會持續關注針對KRAS G12C突變的臨牀研究結果,及時爲大家更新。

參考文獻:

1.https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2020/Mirati-Therapeutics-Reports-Investigational-Adagrasib-MRTX849-Preliminary-Data-Demonstrating-Tolerability-and-Durable-Anti-Tumor-Activity-as-well-as-Initial-MRTX1133-Preclinical-Data/default.aspx

2.https://www.amgen.com/media/news-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer/

3.David S.Hong.et al.ESMO Virtual Congress 2020.

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