▎藥明康德內容團隊編輯

頂尖學術期刊《自然》今天報道了一項引人注目的研究成果。科學家們利用三種基因，讓視網膜的神經細胞實現“返老還童”，重新獲得修復損傷和再生的能力。因青光眼或自然衰老而視力減退的小鼠，重新了獲得年輕時的正常視力。這項研究也憑其重要性登上了最新一期的封面。

研究團隊由哈佛醫學院的David Sinclair教授領銜，呂垣澄（Yuancheng Lu）博士爲第一作者，與波士頓兒童醫院的眼科教授何志剛博士展開合作。 “這項工作首次證實，我們有可能對視神經這樣的複雜組織進行安全的重編程，使其變得年輕。”研究機構的新聞稿指出，“作爲概念驗證，這種方法也爲治療各種與衰老相關的人類疾病奠定了基礎。”

基因三重奏

在這項研究中，科學家採用的方式是，以腺相關病毒（AAV）爲載體，將Oct4、Sox2和Klf4三個基因（簡稱OSK）送入小鼠的視網膜，然後通過藥物控制三個基因的打開或關閉。

▲該研究 示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

這三個基因，連同另一個叫c-Myc的基因，被共同稱爲“山中因子”，得名於2012年的諾貝爾獎得主山中伸彌。諾獎工作發現，四個山中因子組合在一起，可以把成體細胞轉變爲幹細胞，也就是可以發育成幾乎任何類型的原始狀態。這無疑讓細胞坐上了回到過去的“時間機器”。

但科學家們需要解決新的問題：當細胞回到胚胎狀態，它們會不斷分裂，因此有導致癌症的風險；而且，這個過程還可能完全擦除細胞已有的身份，讓特定類型的細胞相當於刪號重練。“我們想要逆轉年齡，但還要想辦法不讓它逆轉得太多。”Sinclair教授解釋。

▲ 這項研究的通訊作者David Sinclair教授多年致力於抗衰老研究（圖片來源：Life Biosciences公司官網）

呂垣澄博士與同事們不斷嘗試改良的方法，最終，他們發現可以只用三種山中因子，棄用在各種癌症中起作用的因子c-Myc。用改進後的新療法，對小鼠經過一年多的連續治療後，目前還沒有觀察到腫瘤發生，研究人員表示，這一現象令人鼓舞。

神經再生

爲測試三基因組合把細胞變年輕的能力，這支研究團隊選擇了視網膜中的神經節細胞（RGC）作爲目標。這些細胞屬於中樞神經系統，它們伸出長長的軸突，把視覺信號從眼睛傳向大腦。出生後，中樞神經系統的再生能力迅速下降，RGC的軸突受損後難以復原，會導致視力下降。

令人欣喜的是，當研究人員嘗試將三種山中因子遞送到成年小鼠的視網膜RGC時，發現這些成熟的神經細胞顯示出強大的再生能力，就像回到了發育早期。這些細胞在受傷後依然還能再長出新的軸突。

▲ 利用熒光染料標識軸突，可以看到在接受了三種山中因子的小鼠中，RGC受損後可以重新長出長長的軸突（圖片來源：參考資料[3]；Credit：Yuancheng Lu）

隨後的兩組實驗，研究人員給模擬人類青光眼的小鼠模型，以及因爲正常衰老而視力下降的老年小鼠採取了同樣的治療方式。儘管小鼠的視神經已經受損，但打開三種基因後，依然能提高RGC的存活和再生。

測試結果顯示，青光眼小鼠的視力得到恢復；老年小鼠也成功“逆齡”，RGC的神經電活動變得與正常年輕小鼠相似。

▲ 給小鼠檢查視力的實驗，當它們恢復視力，會跟隨移動的條紋轉頭（圖片來源：參考資料[1]）

論文指出，“據我們所知，這是在青光眼造成視力損傷後，逆轉視力喪失的首個例子，而不僅僅是像以往那樣阻止其惡化。”

研究人員表示，如果他們的發現在進一步的動物研究中得到證實，他們可在兩年內啓動臨牀試驗，在青光眼患者身上測試該方法的療效。

回撥生命時鐘

爲什麼對老舊的神經細胞重新編程，可以促進它們的再生？這項研究也讓我們對衰老導致的細胞變化有了更深的認識。

圖片來源：123RF

一種理論認爲，衰老的背後是表觀遺傳變異的累積。儘管一個胚胎的幾乎每個細胞都包含同樣的基因序列，但“讀取”不同的基因，不同的細胞會發育成不同的組織器官。不改變基因序列而調節基因的讀取，就屬於表觀遺傳的功能。隨着年齡增長，表觀遺傳發生的變化可能讓細胞發生基因讀取錯誤，導致衰老。

其中一種重要變化就是DNA甲基化，即甲基分子在DNA上聚集，讓本來應該打開的基因被關閉，或者相反。因此有人猜測，如果適當擦除一些甲基化，是不是可以逆轉細胞的衰老，讓它們回到更年輕的狀態？

圖片來源：123RF

這項研究的實驗結果便支持了這種觀點。研究人員發現，當視網膜RGC受損時，DNA甲基化增加，而轉入的三個山中因子可以改變神經細胞內的DNA甲基化模式。

這一結果也意味着，DNA甲基化不僅是指示細胞年齡的時鐘，還是驅動細胞老化的積極因素。用Sinclair教授的話說，“把這個時鐘的指針往回撥動，時間也會倒轉。”

新的時代

在《自然》同期發表的評論文章中，斯坦福大學醫學院的Andrew D. Huberman博士探討了這種“逆齡”方法應用於人類的潛力。

▲《自然》同時刊發了專文評論

他指出，三種轉錄因子對人的作用還有待進一步驗證，但現有結果表明，它們對大腦神經元進行重新編程的能力可能在不同物種中都是起效。鑑於RGC是真正的大腦神經元，有充分的理由認爲三種因子對大腦、脊髓部位的其他神經元可以產生同樣的顯著作用。

“幾十年來，一直有人主張，瞭解正常的神經發育過程將有一天讓我們掌握能修復老化大腦或受損大腦的工具。呂垣澄與同事們的工作表明：這個時代已經到來。”

參考資料

[1] Yuancheng Lu et al., (2020) Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2975-4

[2] Sight restored by turning back the epigenetic clock. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-03119-1

[3] Vision Revision Retrieved Dec. 3, 2020, from https://hms.harvard.edu/news/vision-revision

[4] Genetic reprogramming rejuvenates nerve cells and restores vision in mice. Retrieved Dec. 3, 2020, from https://www.statnews.com/2020/12/02/genetic-reprogramming-rejuvenates-nerve-cells-and-restores-vision-in-mice/

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