瘙癢作爲一種神經感覺反射,爲我們提供了一種祛除外界刺激的保護機制。然而,長期慢性瘙癢(臨牀工作定義爲持續超過六週及以上的瘙癢)卻常常代表一種病理狀態,多種皮膚病、內臟功能不全等均有慢性瘙癢的表現。那麼問題來了,是不是一種疾病只可能出現一種瘙癢形式呢?

美國聖路易斯華盛頓大學瘙癢和感覺疾病研究中心(Center for the Study of Itch and Sensory Disorders, Washington University School of Medicine, St. Louis)的Kim教授團隊於美國東部時間1月14日在Cell期刊在線發表了最新研究成果:特應性皮炎(一種慢性過敏性疾病)具有慢性瘙癢(Chronic Itch)和瘙癢驟然加重(Acute Itch Flare)兩種不同發病機制的瘙癢形式。

作爲臨牀研究型皮膚科醫生的Brian Kim教授在對特應性皮炎(Atopic Dermatitis)患者的診療過程中發現,許多患者不僅被慢性瘙癢困擾,而且具有非常戲劇化的瘙癢加重現象,比如一天之內夜間和早晨的瘙癢的嚴重程度就有很大不同,其中的原因令人費解。

早在1923年,Coca和Cooke就正式提出:特應性(Atopy)是指對環境中普遍存在的無害物質如花粉、塵蟎等具有過敏現象。而產生過敏現象的罪魁禍首則是過敏原特異性IgE。過敏原通過IgE和肥大細胞上的高親和力IgE受體FcεRI交聯後,迅速誘發肥大細胞脫顆粒,釋放組胺等經典瘙癢介質。因此肥大細胞也被認爲是瘙癢感覺中的經典免疫細胞。

Kim教授作爲橫跨皮膚病學、免疫學和神經生物學多個研究領域的研究者,敏銳的聯想到,特應性皮炎患者瘙癢驟然加重的現象可能和過敏原有着密切關聯。以此想法爲突破口,Kim團隊在對中重度特異性皮炎患者日瘙癢嚴重程度評分的回顧中發現:近一半患者在兩個月的觀察期內均有Acute Itch Flare的表現(Figure 1B),且具有過敏原特異性IgE的患者此現象的發生率更高(Figure 1E)。

接着,Kim團隊利用動物實驗進行了Acute Itch Flare現象的機制研究。爲同時模擬特應性皮炎的慢性瘙癢和與過敏原有關的Acute Itch Flare,在經典特應性皮炎小鼠模型基礎上,Kim實驗室創制了一種新的動物模型。

首先利用MC903(一種卡波三醇類似物)塗抹鼠耳,誘發小鼠特應性皮炎樣皮疹並模擬慢性瘙癢。這裏順便提一句,Kim實驗室也是世界上首次發現IL-4、IL-13可作用於感覺神經元上受體IL-4Rα並介導慢性瘙癢的團隊哦(Oetjen et al. Cell. 2017)。

接着,在MC903的基礎上,利用卵清蛋白(Ovalbumin, OVA)經皮致敏的方法誘導小鼠產生OVA特異性IgE(Figure 1F)。接下來的問題就變得簡單了,給小鼠皮內局部注射OVA模擬過敏原暴露,觀察小鼠的搔抓反應。類似特應性皮炎患者的瘙癢表現,OVA經皮致敏小鼠表現爲慢性瘙癢基礎上的Acute Itch Flare(Figure 1H)。

然而,科學研究總是充滿戲劇性。接下來的發現令Kim團隊大喫一驚:儘管這種Acute Itch Flare模式不出意外的由IgE介導,卻令人喫驚的不依賴肥大細胞,反倒是依賴肥大細胞的“兄弟”嗜鹼性粒細胞。雖然和肥大細胞有很多類似之處,但正常生理情況下,肥大細胞廣泛存在與皮膚、呼吸道等粘膜部位,而嗜鹼性粒細胞則存在於血液中,在皮膚中並無浸潤。那麼嗜鹼性粒細胞是如何引起瘙癢感覺的呢?

爲探究這一問題,Kim團隊首先驗證了在特應性皮炎狀態下嗜鹼性粒細胞通過上調FcεRIα變得可能更容易對過敏原起反應。接着,在華大雙光子成像團隊Miller實驗室的幫助下,Kim團隊發現,特應性皮炎狀態下皮膚中即有嗜鹼性粒細胞浸潤,當接觸過敏原後,這些嗜鹼性粒細胞表現的異常活躍,不僅能快速遊動,而且出乎意料的和感覺神經末梢有了密切接觸(Figure 6D)。藉助化學遺傳技術,Kim團隊發現化學藥物激活嗜鹼性粒細胞可直接導致小鼠的瘙癢行爲。這些研究結果有力的證實了嗜鹼性粒細胞承擔“致癢”的新角色。

接下來,Kim課題組利用離體鈣成像、基因比對、在體siRNA干擾等技術不僅證明了過敏原刺激下的嗜鹼性粒細胞具有釋放白三烯C4(Leukotriene C4, LTC4)的能力,而且LTC4作爲比組胺致癢能力還強大的炎症介質,是通過感覺神經元上的受體CysLTR2起作用的。Kim團隊進一步鑑定出感覺神經元上的離子通道TRPV1和TRPA1對LTC4瘙癢信號的傳導起着互補作用,只有同時阻斷二者,才能抑制特應性皮炎中的Acute Itch Flare。

綜上,Kim團隊的工作不僅向我們展示了同一種疾病中瘙癢不同的存在形式和產生機制,也向我們揭示了嗜鹼性粒細胞在瘙癢中的新角色(Graphic abstract)。這一發現科學也從神經免疫學層面解釋了爲何臨牀工作用抗組胺藥治療特應性皮炎相關性瘙癢常常無效的原因。

論文第一作者王芳(Fang Wang)是中山大學附屬第一醫院皮膚科臨牀研究型醫生,於2017年-2020年在Kim實驗室博士後工作期間完成此項研究。研究過程得到了華大瘙癢和感覺疾病研究中心Liu Lab和Hu Lab、華大內科學系Miller Lab和Hsieh Lab、美國再生元製藥公司(Regeneron Pharmaceuticals)、美國賓夕法尼亞大學醫學院(University of Pennsylvania Perelman School of Medicine)Margolis醫生、日本理化學研究所橫濱綜合醫學科學中心(Center for Integrative Medical Science, RIKEN Yokohama Institute)Kubo Lab和美國約翰霍普金斯大學醫學院(Johns Hopkins University School of Medicine)Dong Lab等多位同事和學者的幫助,在此表示感謝!

相關文章