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靶向IL-17A能否助推AS治疗方案的革新和升级？

强直性脊柱炎（AS）是一种以慢性、进行性炎症为主要表现的自身免疫疾病。随着其疾病机制研究的不断深入，多种细胞因子被证实参与病理发生和进展过程。其中，白介素-17A（IL-17A）是近年来发现的在AS发病机制多个环节中扮演关键角色的细胞因子，其靶向治疗方案在AS领域中引发热潮。究竟IL-17A在此过程中发挥了什么作用，为何能成为AS治疗的关键靶点？本期，我们将对此进行剖析并邀请山东省立医院孙红胜教授点评。

AS的本质是炎症性疾病，由人体免疫功能紊乱而导致。在疾病初期，由于致病因子持续存在并损伤组织，导致慢性炎症的发生。许多症状，如腰背痛、晨僵等，皆由炎症反应而引起。来源于固有免疫和适应性免疫的IL-17A是驱动AS慢性炎症的主要效应因子，其作用于多种下游效应细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞等，促使细胞因子和趋化因子的释放，从而引发炎症、血管活化、基质破坏等一系列病理反应^[1-8]。附着点炎是AS的一种特征性表现，也是其基本的病理改变。附着点是指肌肉和韧带附着于骨骼的部位，是运动的基本结构。附着点炎的发生将导致该部位疼痛、肿胀，严重时影响患者的功能维持及治疗预后。IL-17A是调控AS附着点炎病理进程的关键细胞因子，附着点附近局部大量的IL-17A可进一步加重附着点炎，造成反复的炎症，促使不可逆转的结构性病变的发生（图1）^[9-10]。

图1：IL-17A是调控AS附着点炎病理进程的关键细胞因子

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调节骨代谢，促进新骨形成

以骨丢失、骨破坏和新骨形成为表现的骨代谢异常是AS的另一项特征性病理表现，患者可出现骨质疏松或骨赘形成，引发骨质融合和骨强直，最终引起其结构功能的破坏。

目前的研究表明，IL-17A参与调控AS骨代谢的全过程（图2），可对破骨和成骨细胞发挥相应作用，从而促进骨侵蚀和骨形成^[11]。一方面，IL-17A可直接作用于破骨细胞或诱导破骨细胞中核因子κ B受体活化因子配体（RANKL）的表达，促进其分化和生成，并发挥自身促炎作用，增加骨吸收^[12]；另一方面，IL-17A还可诱导间充质干细胞分化为成骨细胞^[13]，或促进间充质干细胞的增殖，使其释放特定的信号分子以调控相关信号通路如Wnt信号通路，导致成骨细胞异常活化、新骨形成^[11]。

图2：IL-17A参与调控AS骨代谢的全过程

靶向IL-17A的治疗方案，给我们带来了什么？

随着人们对AS发病机理研究的逐渐深入，对AS治疗靶点的探索也越来越多，如靶向IL-1、IL-6、IL-12/IL-23等，但大都折戟沉沙，憾然退场。早前获批的用于治疗AS的生物制剂——TNF抑制剂，虽直接靶向抑制TNF-α，但也可通过抑制巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等的活化，进而间接减少IL-17A的分泌；IL-17抑制剂或IL-17受体抑制剂则通过直接靶向IL-17A或IL-17受体，起到抑制IL-17A的作用，发挥疗效。也就是说，目前所探索的AS治疗靶点均直接或间接地靶向IL-17A（图3）^[14-16]。那么，靶向IL-17A的治疗方案，能为我们带来哪些好处？

图3：目前所探索的AS治疗靶点均直接或间接靶向IL-17A

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疗效更全面

IL-17A在AS病理发展过程中的多个环节发挥重要作用，使其成为了当前治疗领域中的热门靶点。靶向IL-17A的治疗方案可多层面调控AS的病理进程，抑制炎症并阻止结构破坏，从而使患者的获益更全面。

图4：司库奇尤单抗特异性阻断IL-17A，多层面调控AS的病理进程，抑制炎症和结构破坏

相对于TNF-α来说，IL-17A处于细胞因子网络的更终端。靶向IL-17A可更直接地发挥作用。而且，与更上游的靶点相比，靶向IL-17A可能对正常免疫反应的影响低，在保证精准调节病理进程的同时，保留正常细胞因子的相关免疫功能^[17]。

图5：与更上游靶点相比，靶向IL-17A起效更直接、对正常免疫反应的影响更低司库奇尤单抗是国内目前唯一一款可用于AS治疗的IL-17A抑制剂，它是一种可特异性结合并中和IL-17A的全人源单克隆抗体。诸多临床研究数据及真实世界用药经验显示，司库奇尤单抗在AS的治疗中可发挥控炎抑骨的作用，有效且迅速地缓解疾病症状、延缓影像学进展，并长期维持疗效（图5和图6）^[18-22]。而在安全性方面，司库奇尤单抗同样受益于靶点的选择，对结核感染、乙肝再激活等生物制剂使用中常见风险影响较小^[23]。它所具有的独特性优势更进一步证明IL-17A在AS发生发展中的重要性。

图6：MEASURE 1研究显示，司库奇尤单抗治疗5年内，近80%患者的症状和体征得到持续缓解

图6：Measure 1研究显示，司库奇尤单抗治疗4年内，近80%的患者无影像学进展

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小结

AS是一种多因素多步骤的炎症性疾病，以附着点炎和新骨形成为关键病理特征。IL-17A在其发生发展中发挥了重要作用，不仅是驱动炎症的主要效应因子，还参与附着点炎的信号放大、骨破坏以及骨形成。IL-17A是AS治疗的关键靶点，靶向IL-17A的生物制剂具有疗效全面、作用直接和安全性更优等优势。司库奇尤单抗作为目前国内唯一获批AS适应症的IL-17A抑制剂，在临床研究和真实世界中表现突出、控炎抑骨疗效良好，在AS治疗领域中大有可为。

*司库奇尤单抗目前在国内获批的适应症为中重度斑块状银屑病（PsO）和强直性脊柱炎（AS）

孙红胜 教授

目前，有越来越多关于IL-17的研究，IL-17在免疫方面的作用也愈发引起大家的重视。IL-17家族庞大，其中IL-17A尤其重要。

在健康状态和病理状态下，IL-17A发挥着不同的作用：在急性炎症反应比如某些感染风险下，IL-17A能诱导介导防御反应的IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎症因子的表达，加剧机体炎症反应并加速机体的修复，从而对人体起到保护作用；而在一些慢性炎症过程比如自身免疫性疾病中，则诱导表达多种炎症因子和趋化因子，促进多种免疫细胞的募集，推进了疾病的病理发展，也从而起到了有害作用。

IL-17A不仅在炎症中发挥作用，调控AS的关键病理特征附着点炎，同时还可介导骨形成和骨侵蚀等代谢过程。可以说，IL-17A贯穿了AS疾病发展的全过程，是AS发病的核心细胞因子。

以IL-17A为靶点的治疗，已被多项研究和临床实践证明能够有效的治疗AS。它可以帮助患者改善疾病症状体征，抑制影像学进展，提高生活质量。这也帮助我们进一步确认了IL-17A是AS发生发展中重要的细胞因子，也是治疗的关键靶点。

今年IL-17A抑制剂司库奇尤单抗也成功进入了2020年的国家医保目录，希望它的出现和应用将为攻克AS这一顽疾注入新的动力，带来新的希望。

孙红胜教授

• 主任医师，教授
• 山东省立医院风湿免疫科主任
• 山东省医药卫生重点实验室 山东省风湿免疫诊断实验室主任
• 中华医学会风湿病分会委员
• 中国医师协会风湿免疫科医师分会 委员
• 中国风湿免疫医联体联盟 常务理事
• 山东省风湿免疫专科联盟 理事长
• 山东免疫学会风湿免疫专业委员会 主任委员
• 山东省健康管理协会风湿病专业委员会 主任委员
• 山东省医学会风湿病分会 副主任委员
• 山东省医师协会风湿免疫学医师分会 副主任委员

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