從卒中發病到血管內治療開始的時間每延長1小時，死亡率增高2.2%。
腦卒中已成爲全球第二大致死原因，並佔據我國死亡原因首位。缺血性腦卒中是腦卒中最常見的類型，其治療的關鍵在於儘早開通閉塞血管、恢復血流以挽救缺血半暗帶組織。
目前早期血管開通治療方法主要是藥物治療（靜脈溶栓），但由於嚴格的時間窗限制，且合併大動脈閉塞再通率低（13%～18%），能夠從此項治療中獲益的患者不到3%，治療效果並不令人滿意。
近年來一些新的血管內治療器械相繼應用於臨牀，顯著提高了閉塞血管的開通率，血管內治療顯示了良好的應用前景。
早在2015年，NEJM雜誌就連續發表七篇對比血管內治療和單純靜脈溶栓治療的相關研究，這些研究均證實了6小時內血管內治療急性前循環大血管閉塞的有效性及安全性，急性缺血性卒中早期血管內介入治療也從此迎來了春天。根據ESCAPE研究，快速血管內治療可改善缺血性腦卒中患者功能預後，並使近端血管閉塞的缺血性腦卒中患者死亡率減半。研究共納入316例大動脈閉塞的卒中患者，並隨機分配至標準治療組（阿替普酶靜脈溶栓）或標準治療合併血管內治療組，主要終點爲90天良好預後[90天改良的Rankin量表（mRS評分）爲0-2]患者佔比。結果顯示接受血管內治療的患者具有更好的功能結局，死亡率也明顯降低（見圖1及表1）
[1]。
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圖1 意向性治療人羣90天mRS評分
表1 ESCAPE研究主要終點
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而2018年發表在NEJM雜誌上的DAWN研究數據表明，對於發病6-24小時內並且臨牀神經功能缺損和梗死體積存在錯配的急性缺血性卒中患者，在90天殘疾預後方面，機械取栓聯合標準治療也優於單獨標準治療。
該研究將206例缺血性卒中發病6-24小時內的患者隨機分配至血管內治療聯合標準內科治療組（N=107例）或單獨標準內科治療組（N=99例）。所納入的患者在MRI或CT灌注序列上顯示小梗死核心但存在很嚴重的臨牀功能缺損症狀，即存在臨牀功能缺損與梗死體積的錯配；這些患者因爲超時間窗不符合靜脈溶栓的常規標準或儘管採取了靜脈溶栓治療但是納入時仍然存在血管閉塞。
研究結果顯示90天時，血管內治療組的效用-加權mRS優於對照組（5.5 vs 3.4，調整後差異爲2.0分，95% CI=1.1-3.0，詳見表2）；90天功能獨立的比例同樣也顯示出機械取栓的優勢（49% vs 13%，調整後絕對差爲33%，95% CI=24%-44%，詳見表2）
[2]。
表2 DAWN研究的有效性結局
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2018年Circulation雜誌上發表了一篇文章，使用MR CLEAN研究的數據就臨牀實踐中血管內治療時機與功能性結局的相關性進行了探討。
該研究共納入1488例接受血管內治療的急性缺血性卒中患者，並評估從發病至血管內治療開始時間或從發病到成功再灌注的時間與功能性結局（用mRS量表評定）間的關係。
結果顯示，從卒中發病到血管內治療開始的時間每延長1小時，死亡率增高2.2%（圖2），功能獨立（mRS 0-2分）概率下降5.3%（圖3）；而對於742例成功再灌注的患者，從卒中發病到再灌注的時間每增加1小時，功能獨立概率下降7.7%（圖4）。這表明，急性缺血性卒中患者開始血管內治療的時間與其功能結局預後密切相關
[3]。
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圖2 以時間爲連續變量的死亡概率邊際圖
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圖3 以時間爲連續變量的功能獨立（mRS量表評分0-2）概率邊際圖
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圖4 以時間爲連續變量的功能獨立（mRS量表評分0-2）概率邊際圖
不久前，Wolfgang等利用HERMES協作7項試驗的數據，探討血管內治療延遲對患者、醫療保健系統和社會造成的健康及經濟影響，研究結果發表在Neurology上。結果表明，每提前治療10分鐘可使平均無殘疾生存時間增加39天（95% CI=23-53天）。延遲治療的患者所產生的相關治療費用較高，但由於其預期壽命較短，相應的治療時間跨度也短，因而其與早期治療的患者累積壽命費用大致相同。
此外，該研究還發現每提前治療10分鐘，衛生保健和社會的淨貨幣獲益分別增加10593美元（95%CI=5549-14847美元）和10915美元（95%CI=5928-15356美元）。以上說明，血管內治療的任何延遲都會降低質量調整生活年（QALY）和經濟學價值。因此，迫切需要實施有效的院前分診並加速院內工作流程的改進
[4]。
2021年1月4日，Neuroloy雜誌在線發表的一篇文章就急性缺血性卒中患者血管內治療開始時間與功能預後之間的關係進行了探討。這項回顧性隊列研究納入了2012年1月至2018年12月期間來自兩個卒中中心登記處的所有接受血管內治療的病例，1558名患者被平均分配至12個血管內治療開始的時間段。研究主要結局爲90天時mRS評分和效用-加權的mRS評分。
研究的結果顯示開始血管內治療的最佳時間爲早上08：00-10：20（OR=0.53，95％CI=0.38-0.75，P<0.001，見表3）及10：20-11：34（OR=0.62，95％CI=0.44-0.87，P=0.006，見表3）；而血管內治療開始時間爲15：55-17：15或18：55-20：55的患者顯示預後不佳（OR=1.47，95%CI=1.03-2.09，P＝0.034；OR=1.49，95％CI=1.03-2.15，P＝0.033，見表3）。
該研究認爲對於急性缺血性腦卒中患者，早上開始血管內治療可以改善患者預後，而在下班時段進行血管內治療可能對患者功能預後不利
[5]。
表3 血管內治療開始時間與長期功能預後的相關性
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急性前循環大血管閉塞患者
是否應在機械取栓前進行阿替普酶靜脈溶栓？
2020年的SKIP研究
[6]就頸內動脈或大腦中動脈M1段閉塞的急性缺血性腦卒中患者採用直接血管內治療與橋接治療相比是否具有非劣等療效及較低腦出血風險這一科學問題進行了探討。
該研究將發病4.5小時內的缺血性腦卒中患者隨機分配至直接取栓治療組或橋接治療組，主要療效結局爲90天良好預後（90天mRS評分爲0-2）；安全結局爲36小時內出現顱內出血。
結果顯示，直接血管內治療組中的60例患者（佔比59.4%）及橋接治療組中的59例患者（佔比57.3%）（OR=1.09，95% CI=0.63-1.90，下界超過非劣效值0.74，P=0.18）在90天時預後良好（見圖5）；直接血管內治療組36小時內顱內出血爲34例（33.7%），而橋接治療組爲52例（50.5%）（OR=0.50，95%CI=0.28-0.88，P=0.02，見表4）；兩組90天死亡率差異不大（分別爲8例，佔7.9%；9例，佔8.7%；P=1.00）。
這表明，直接取栓較之於橋接治療在療效終點均未達到非劣效界值，非劣效性不成立；與此同時，直接取栓組較之於橋接治療組使用靜脈溶栓藥物的劑量更低，故任意顱內出血率更低。
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圖5 SKIP研究有效性結局
表4 SKIP研究安全性結局
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同年5月21日，NEJM雜誌發表中國多中心臨牀試驗DIRECT-MT研究結果，其結果也表明對於發病4.5小時以內的急性前循環大血管閉塞性缺血性卒中患者，單獨採用血管內取栓術的功能性結局不劣於rt-PA靜脈溶栓聯合血管內取栓術
[7]那麼，機械取栓術前是否可以跳過rt-PA靜脈溶栓呢？美國卒中協會顧問委員會前主席Mitchell SV Elkind教授的建議如下：美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）的當前建議建議在4.5小時內先進行靜脈溶栓，然後在適當的情況下進行機械取栓。目前通常推薦用阿替普酶治療，此後如果患者符合條件，則患者也將接受血管內治療。但是不要跳過這一初始步驟，因爲有時血管內治療因爲種種原因而延遲或無法開展。
1.與單純的內科治療相比，血管內治療聯合內科標準治療可明顯改善缺血性腦卒中患者功能預後。
2.急性缺血性卒中患者開始血管內治療的時間與其功能結局預後密切相關，因此迫切需要實施有效的院前分診並改進院內工作流程。
3.機械取栓前不應跳過阿替普酶靜脈溶栓，因爲有時血管內治療因爲種種原因而延遲或無法開展。
[1] Goyal M， Demchuk AM， Menon BK， Eesa M， Rempel JL， Thornton J， Roy D， Jovin TG， Willinsky RA， Sapkota BL， Dowlatshahi D， Frei DF， Kamal NR， Montanera WJ， Poppe AY， Ryckborst KJ， Silver FL， Shuaib A， Tampieri D， Williams D， Bang OY， Baxter BW， Burns PA， Choe H， Heo JH， Holmstedt CA， Jankowitz B， Kelly M， Linares G， Mandzia JL， Shankar J， Sohn SI， Swartz RH， Barber PA， Coutts SB， Smith EE， Morrish WF， Weill A， Subramaniam S， Mitha AP， Wong JH， Lowerison MW， Sajobi TT， Hill MD; ESCAPE Trial Investigators. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med. 2015 Mar 12;372（11）:1019-30.[2] Nogueira RG， Jadhav AP， Haussen DC， Bonafe A， Budzik RF， Bhuva P， Yavagal DR， Ribo M， Cognard C， Hanel RA， Sila CA， Hassan AE， Millan M， Levy EI， Mitchell P， Chen M， English JD， Shah QA， Silver FL， Pereira VM， Mehta BP， Baxter BW， Abraham MG， Cardona P， Veznedaroglu E， Hellinger FR， Feng L， Kirmani JF， Lopes DK， Jankowitz BT， Frankel MR， Costalat V， Vora NA， Yoo AJ， Malik AM， Furlan AJ， Rubiera M， Aghaebrahim A， Olivot JM， Tekle WG， Shields R， Graves T， Lewis RJ， Smith WS， Liebeskind DS， Saver JL， Jovin TG; DAWN Trial Investigators. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Engl J Med. 2018 Jan 4;378（1）:11-21.[3] Mulder MJHL， Jansen IGH， Goldhoorn RB， Venema E， Chalos V， Compagne KCJ， Roozenbeek B， Lingsma HF， Schonewille WJ， van den Wijngaard IR， Boiten J， Albert Vos J， Roos YBWE， van Oostenbrugge RJ， van Zwam WH， Majoie CBLM， van der Lugt A， Dippel DWJ; MR CLEAN Registry Investigators. Time to Endovascular Treatment and Outcome in Acute Ischemic Stroke: MR CLEAN Registry Results. Circulation. 2018 Jul 17;138（3）:232-240.[4] Kunz WG， Hunink MG， Almekhlafi MA， Menon BK， Saver JL， Dippel DWJ， Majoie CBLM， Jovin TG， Davalos A， Bracard S， Guillemin F， Campbell BCV， Mitchell PJ， White P， Muir KW， Brown S， Demchuk AM， Hill MD， Goyal M; HERMES Collaborators. Public health and cost consequences of time delays to thrombectomy for acute ischemic stroke. Neurology. 2020 Nov 3;95（18）:e2465-e2475.[5] Hajdu SD， Kaesmacher J， Michel PP， Sirimarco G， Knebel JF， Bartolini B， Kurmann CC， Puccinelli F， Mosimann PJ， Bonvin C， Arnold PM， Niederhäuser J， Eskandari A， Mordasini P， Gralla PJ， Fischer PU， Saliou PG. Association of Time of Day When Endovascular Therapy for Stroke Starts and Functional Outcome. Neurology. 2021 Jan 4:10.1212/WNL.0000000000011449.[6] Suzuki K， Kimura K， Takeuchi M， Morimoto M， Kanazawa R， Kamiya Y， Shigeta K， Ishii N， Takayama Y， Koguchi Y， Takigawa T， Hayakawa M， Ota T， Okubo S， Naito H， Akaji K， Kato N， Inoue M， Hirano T， Miki K， Ueda T， Iguchi Y， Fujimoto S， Otsuka T， Matsumaru Y. The randomized study of endovascular therapy with versus without intravenous tissue plasminogen activator in acute stroke with ICA and M1 occlusion （SKIP study）. Int J Stroke. 2019 Oct;14（7）:752-755.[7] Yang P， Zhang Y， Zhang L， Zhang Y， Treurniet KM， Chen W， Peng Y， Han H， Wang J， Wang S， Yin C， Liu S， Wang P， Fang Q， Shi H， Yang J， Wen C， Li C， Jiang C， Sun J， Yue X， Lou M， Zhang M， Shu H， Sun D， Liang H， Li T， Guo F， Ke K， Yuan H， Wang G， Yang W， Shi H， Li T， Li Z， Xing P， Zhang P， Zhou Y， Wang H， Xu Y， Huang Q， Wu T， Zhao R， Li Q， Fang Y， Wang L， Lu J， Li Y， Fu J， Zhong X， Wang Y， Wang L， Goyal M， Dippel DWJ， Hong B， Deng B， Roos YBWEM， Majoie CBLM， Liu J; DIRECT-MT Investigators. Endovascular Thrombectomy with or without Intravenous Alteplase in Acute Stroke. N Engl J Med. 2020 May 21;382（21）:1981-1993.本文首發：醫學界神經病學頻道
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