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基于严格设计随机对照试验直接比较的系统评价/Meta分析已被公认为是评价干预措施的最高级别证据，称为传统Meta分析。然而在临床实践中，经常会碰到许多不同干预措施的疗效差异尚无直接比较研究的证据，或虽有直接比较研究证据，但相关研究数量较少或质量较低。当直接研究证据缺乏时，可通过网状Meta分析的方法，通过对比共同对照措施进行间接比较。目前在晚期肝癌领域，自从2018年REFLECT研究成功以来，索拉非尼单一靶向药物治疗肝癌的时代结束，仑伐替尼、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗等纷纷进入或已经完成了临床试验，进入大家的视线。那么在目前多种药物可选的情况下，肝癌一线系统性治疗到底该选哪一个？2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上的一个网络Meta分析通过间接比较，引发了一些思考。

免疫联合靶向药物显示出了一定的优势

IMbrave150研究在不可切除的肝细胞癌（HCC）中的关键性研究显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗相对于索拉非尼在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面具有优势。基于支持HCC一线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）的数据，进行网络荟萃分析（NMA），以比较A+T与其他批准用于HCC的系统和局部疗法的疗效。

研究参考了自2007年索拉非尼获批以来，目前已批准用于任何HCC治疗方案的治疗研究以及已报告用于一线治疗的数据。筛选8783条记录，得出55项纳入试验，9项研究符合证据网络的条件。从已发表的研究中摘录了报告的总生存（OS）和无进展生存（PFS）的危险比（HRs）。可能是考虑到纳入已经获批的治疗肝癌的药物，最终只纳入IMbrave150、REFLECT和CheckMate-459这3项研究进行比较。

由于纳入的文章较少，所以该研究没有采用随机效应模型，采用了Turner2015年的方法，使用有信息先验。该研究结果显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）的OS改善优于单药仑伐替尼、纳武利尤单抗和索拉非尼，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的PFS改善优于单药仑伐替尼、纳武利尤单抗和索拉非尼。其中A+T与索拉非尼的比较有IMbrave150研究数据做参考依据，另外两个比较尚值得推敲。

表1：IMbrave150、REFLECT和CheckMate-459主要数据比较

专业统计解读

1. 纵向比较仑伐替尼单药优势明显

在PFS的评估上，A+T对比仑伐替尼，风险比点估计为0.91，A+T优于仑伐替尼的可能性仅61.5%。A+T优于纳武利尤单抗及索拉非尼的可能性相对较高一些。但从这组数据来看，几种单药方案相比，仑伐替尼似乎更胜一筹。

表2：A+T联合分别与仑伐替尼、纳武利尤单抗、索拉非尼单药间接比较PFS结果

2. “A+T”仅显示出较索拉非尼降低了死亡风险

①研究结果采用HR及Crl（credible interval，贝叶斯置信区间）进行表达，这里的Crl是Bayesian统计方法的结果，和经典统计方法得到的可信区间不同。在OS的评估上，A+T对比仑伐替尼，HR为0.63（0.32~1.25），该结果说明A+T和仑伐替尼相比，死亡风险比点估计为0.63，但是区间估计提示总体风险比可以是0.32到1.25之间的任何数。如果HR为1～1.25，则A+T更差；反之，0.32～1之间，A+T更好。从HR的结果看，实际上两组没有什么差别。

②“Probability” of A+T” superiority”是通过Bayesian计算得到HR的后验分布之后，从后验分布中随机抽样，如果抽到HR<1，则认为A+T好；HR>1，则认为仑伐替尼好。比如抽样1000次，其中937次HR<1，则A+T占优的概率为93.7%。虽然从占优的概率来看，A+T的概率大于其他单药，从OS的贝叶斯置信区间结果上来看，A+T仅显示出较索拉非尼降低了死亡风险，与仑伐替尼及纳武利尤单抗相比，并不能说明有差别。

3. 随着随访时间延长OS数据逐渐成熟，现有结果可能会变化

另外Imbrave150研究在数据汇报时，中位随访时间为8.6个月，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组仅29%（96名）的患者发生了事件，因此该研究的HR值及中位OS很可能会随着随访时间的延长而发生变化，用于目前的网状Meta分析中会有一定的局限性。

表3：A+T联合分别与仑伐替尼、纳武利尤单抗、索拉非尼单药间接比较OS结果

4. 联合治疗组因AE停药比例值得重视

既要重视疗效，也不应该忽视不良反应的影响，毕竟兼顾疗效和安全才是好的治疗方案。从3个研究数据来看，因AE停药的比例A+T组相对更高，达15.5%。

表4：A+T联合分别与仑伐替尼、纳武利尤单抗、索拉非尼单药间接比较AE

该研究的最后，作者也提出了研究的一些局限性，比如纳入的研究较少，每种药物仅一个研究，研究之间可能存在一些没有考虑到的不平衡因素等。

研究小结

虽然说该研究最后得出结论，联合方案较几个单药方案在OS、PFS上更优，但是如上文解释，这一论点可能还需要更多的证据，目前的数据不足以支持这一结论。

但是从这个研究的结果，也给我们提供了一些思考：在晚期肝癌患者中，到底如何选择一线治疗？相类似的OS和PFS下，联合治疗的不良反应可能不如单药治疗可预可控，从患者的角度出发，选择一个方便服用、疗效确切、安全性高的药物，可能是对患者较好的选择。

未来已来

仑伐替尼是目前晚期肝癌一线标准靶向治疗药物，其机制独特、疗效与安全性俱佳，不管是单药还是联合方案在晚期肝癌领域均占据着重要治疗地位。2020年国家医保目录更新，仑伐替尼被纳入医保目录可谓众望所归，这意味着患者自付比例将大幅度降低，真正实现了让好药更大程度地用于中国晚期肝癌患者一线治疗。

参考资料：

[1] 4585：Clinical Value of Atezolizumab+Bevacizumab for First-Line Unresectable Hepatocellular Carcinoma(HCC):ANletwork Meta-Analysis，2020，ASCO.

[2] ESMO asia：Imbrave 150-presented by Dr Ann-Lll Cheng（LBA-3）

[3] Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. doi:10.1016/S0140-6736(18)30207-1

[4] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. doi:10.1056/NEJMoa0708857

[5] Chen LT, Martinelli E, Cheng AL, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with intermediate and advanced/relapsed hepatocellular carcinoma: a TOS-ESMO initiative endorsed by CSCO, ISMPO, JSMO, KSMO, MOS and SSO. Ann Oncol. 2020;31(3):334-351. doi:10.1016/j.annonc.2019.12.001

[6] 4519 ：A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). First Author: Andrew X. Zhu,Massachusetts General Hospital Cancer Center and Jiahui International Cancer Center, Boston, MA，2020 ASCO Annual Meeting Proceedings

[7] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576509