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備受看好的免疫新藥，爲何在肺癌關鍵研究失敗？

2020年1月20日，美通社（PR Newswire）發佈：M7824一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前終止，原因是該研究經獨立委員會評估，不太可能達到預設的主要研究終點，即繼續進行或只會面臨失敗。

消息一出，業界議論紛紛，這款備受期待的PD-L1/TGF-β雙功能抗體、被稱爲“二代PD-1”的新藥，在去年多項國際會議剛公佈亮眼的研究結果，料不到在大型Ⅲ期研究中“跌下神壇”。

這不禁令人深思，M7824這類“二代PD-1”今後還能否打破免疫治療的療效侷限？

美通社官網消息公佈截圖

曾經轟動業界的新星，

與PD-1單抗頭對頭對比卻未能取得優勢

M7824（bintrafusp alfa）是可同時作用於PD-L1和TGF-β兩個免疫通路的雙特異性抗體，從而激活免疫系統殺傷腫瘤。自該藥進入臨牀研究後，便一直受到肺癌領域專家的重點關注。

在2020年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，更新了M7824二線治療晚期NSCLC的3年隨訪數據。結果顯示，40例接受1200mg q2w劑量的患者，3年總生存（OS）率達到23.3%，在PD-L1超高表達（≥80%）人羣中，3年OS率可達到66.7%。

PFS和OS結果

不過，在近日發佈的M7824 III期研究中（名爲INTR PID Lung0037），結果卻令人失望。

該研究納入了EGFR/ALK/ROS1/BRAF陰性的PD-L1高表達（TPS≥50%）晚期NSCLC患者，一線使用M7824或帕博利珠單抗治療。

在回顧該研究的數據時，獨立數據監測委員會（IDMC）於2021年1月19日建議停止該臨牀試驗，因爲該研究不太可能達到主要療效終點（根據https://clinicaltrials.gov，主要終點爲無進展生存期和OS），因此Merck KGaA決定停止該研究。

研究設計圖

III期研究失利，我們學到了什麼？

M7824在肺癌一線的失敗告訴我們，在腫瘤新藥井噴式問世的時代，必須冷靜、客觀看待這些研發中的藥物：

①大樣本、頭對頭研究很重要：M7824既往公佈的研究中，1200mg使用劑量患者數只有40例，雖然結果亮眼，但是證據級別非常有限，療效還有待大樣本量、頭對頭研究的對比結果來證實。我們可以看到，在大多數的新藥臨牀研究中，I/II期小樣本試驗的數據普遍會優於III期研究結果，隨着樣本量的增大，我們才能更瞭解藥物的療效與安全性。

②聯合治療或是研發方向之一：免疫治療藥物的單藥療效有限，許多PD-1/PD-L1單抗現階段的研發都採用聯合增效的策略。比如，在NSCLC一線治療中，免疫+化療、免疫+抗血管生成+化療、免疫+免疫治療已經成爲標準治療方案，免疫治療單打獨鬥時代已過。同理，“二代PD-1”聯合其他方案治療是否能取得療效新高，值得期待。

③生物標誌物的探索：正如PD-1單抗的臨牀使用，免疫雙抗類藥物的生物標誌物探索和獲益人羣篩選也非常關鍵。在PD-L1表達分層下，M7824未能展現出優於PD-1單抗的獲益，不過或許以其他標誌物作爲篩選指標，也有望能找出M7824的獲益人羣。

綜上，儘管M7824的這項研究並不順利，但目前國內外有許多雙抗、三抗免疫藥物在積極進行臨牀研究，這些藥物中所涉及的靶點也各有不同，可謂百家爭鳴。

國內“二代PD-1”羣雄競逐，

極力打造免疫治療新時代

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PD-L1/CTLA-4雙抗+化療國內開展III期研究

2020年8月16日，“KN046聯合含鉑化療對比安慰劑聯合含鉑化療在IV期鱗狀非小細胞肺癌患者中的療效與安全性的多中心Ⅲ期臨牀研究”（研究編號：KN046-301）研究者會議在上海召開，標誌着雙特異性抗體KN046正式進入臨牀Ⅲ期試驗階段。

KN046是康寧傑瑞自主研發的全球首創重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，2018年獲得臨牀批件，在澳大利亞、中國同步開展Ⅰ期臨牀試驗，2020年在美國直接進入臨牀試驗Ⅱ期。目前已開展覆蓋非小細胞肺癌、三陰乳腺癌、食管鱗癌、胰腺癌（研究者發起）等10多種腫瘤的近20項不同階段臨牀試驗，試驗結果顯示出較好的安全性和有效性。

圖片源於江蘇康寧傑瑞生物製藥有限公司微信公衆號發文

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PD-1/CTLA-4雙抗獲得FDA快速審批資格，初步結果喜人

2020年8月13日，PD-1/CTLA-4雙抗——AK104已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）授予快速審批通道資格（FTD）。

AK104在實體瘤中取得了可觀的初步研究結果。在澳洲開展的AK104 Ia期遞增劑量研究中，共納入55例經標準治療失敗的晚期實體瘤患者，接受0.2/0.5/1/2/4/6/10mg/kg每2周1次給藥。患者的中位治療持續時間爲56天。既往沒有接受過PD-1/PD-L1治療、給予AK104劑量≥2mg/kg且可進行療效評估的25例患者中，有6例患者表現出部分緩解，ORR爲24％（持續緩解時間範圍爲2+到11.1+月），疾病控制率（DCR）爲44%。腫瘤緩解的患者包括三陰乳腺癌、胃癌、結直腸癌等。

此外，另一項Ib/II期研究納入了未接受過治療的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者，一線使用AK104聯合mXELOX進行治療。截止2020年4月2日，共評估了19例患者。結果顯示，ORR達到了57.9%（11/19）之高！DCR爲94.7%（18/19）。

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PD-1/PD-L1雙抗問世，亮相ASCO大會

IBI318是一款PD-1/PD-L1雙特異性抗體，在2020年ASCO（美國臨牀腫瘤學會）大會上，公佈了其治療晚期惡性腫瘤的Ia期研究結果。研究顯示，在9個接受≥10mg用藥量患者中，有3個患者具有部分緩解（PR）。

參考資料：

[1]http://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-announces-update-on-the-intrpid-clinical-program-including-lung-037-study-301211771.html

[2]Paz-Ares L,Kim TM,Vicente D,et al.Bintrafusp Alfa,a Bifunctional Fusion Protein Targeting TGF-βand PD-L1,in Second-Line Treatment of Patients With NSCLC:Results From an Expansion Cohort of a Phase 1 Trial.J Thorac Oncol.2020;15(7):1210-1222.doi:10.1016/j.jtho.2020.03.003

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/ohYP8b9Uj1piB2bnjSMp_g

本文首發：醫學界腫瘤頻道

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