審閱者: 吳小華(復旦大學附屬腫瘤醫院)

卵巢癌被稱爲全球女性婦科腫瘤的頭號“殺手”。其實它的發病率並不是太高，在 2018 年新發布的美國癌症年報中，它甚至不在女性腫瘤發病率的前十之列[1]。那麼，它爲什麼被稱爲“殺手”呢？

原來，由於卵巢癌早期症狀不典型，70% 甚至更高比例的患者在發現癌症時已經進展爲 III 期或 IV 期，往往錯過了最佳治療時期。CONCORD-3 研究結果顯示，中國卵巢癌患者 5 年生存率僅爲 41.8%[2]。

如果能夠在癌細胞擴散前就診斷出卵巢癌並進行治療，5 年生存率將超過 90%。但是在所有卵巢癌患者中，僅有 15% 能夠在這一階段被診斷、治療，而在發病晚期才接受治療的患者預後往往令人沮喪[3]。因此，醫生和科學家們一直在尋找有效的方法來篩查卵巢癌，以期能儘早發現它的存在，及時治療，提高患者的生存率。

在過去的時間裏，很多研究者們曾經嘗試了採用 CA-125（cancer antigen 125，癌抗原 125）、HE4（human epididymisprotein4，人附睾蛋白 4）、經陰道超聲等多種方法來進行卵巢癌的篩查[4][5][6][7]。雖然有些方法看似有效，但卻沒有一種被美國預防服務工作組（The United States Preventive Services Task Force，USPSTF）推薦，因爲這些方法可能產生“重大危害，包括無症狀女性進行大型手術”[8]。

無症狀女性是否要做卵巢癌篩查？

那麼，卵巢癌篩查無路可走了嗎？並不是！

2017 年 12 月，發表於著名學術期刊《美國科學院院報》( Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America，PNAS）的一項研究結果讓卵巢癌篩查柳暗花明：來自約翰霍普金斯醫學院的 Bert Vogelstein 博士團隊的一項新發明——基於定量蛋白組的蛋白標誌物開發和個體化診斷平臺“SAFE-SRM”，篩查卵巢癌誤診率爲 0[9]！

傳統的蛋白臨牀檢測依賴於抗原-抗體反應的原理，對蛋白抗原的完整程度要求極高，一旦蛋白在血液中被蛋白酶部分降解破壞，或者在其它酶的作用下發生了修飾，那麼，這個蛋白就不能被檢測出來了。而 SAFE-SRM 是直接選取在腫瘤患者血漿中表達明顯高於正常人的肽段。這些肽段可以直接列爲候選標誌物，可以避免蛋白可能不被檢測出的尷尬，從而能高速地發現和鑑定大量新的腫瘤標誌物。

該研究主要分爲三個步驟：

第一步：選出癌症患者中高表達的肽段

研究者通過對 50 名健康人、18 名卵巢癌患者、13 名胰腺癌患者及 18 名結直腸癌患者的血漿樣本進行肽段測定，經分析之後，選取了在癌症患者中表達遠高於普通人的 188 個蛋白質中的 641 個肽段。

第二步：測試肽段並選出最佳的腫瘤預測標誌物

應用 SAFE-SRM 系統，從第一步選取出的肽段中測試出卵巢癌的最佳預測標誌物是肽基脯氨酰異構酶 A（peptidyl-prolyl cis–trans isomerase A，PPIA）中的 VSFELFADK 肽段，而 PPIA 中的另一肽段 EDENFILK 對卵巢癌的預測能力也很強。在用於分析的 28 個卵巢癌樣本中，VSFELFADK 和 EDENFILK 肽段至少一種升高的比例爲 82.1%。

第三步：驗證

該研究還選取 73 個樣本進行測試，其中 35 名爲卵巢癌患者，38 名爲正常人或其他腫瘤患者。結果顯示，57.1% 的卵巢癌樣本中 PPIA 第一肽段 VSFELFADK 呈陽性，而 14 名正常人樣本中的該肽段均爲陰性（特異性 100%）。PPIA 中的第二個肽段 FEDENFILK 在卵巢癌中的表達率爲 40.0%，在正常人樣本中同樣不表達。

PPIA 在早期卵巢癌樣本中的表達率爲 64.7%，在進展期卵巢癌中的表達率則爲 69.6% 。使用 CA-125 對同樣的樣本進行檢測，CA-125 在 20/63 的卵巢癌樣本中表達，在健康人羣中不表達。CA-125和 PPIA 表達的樣本並不完全重合，CA-125 和 PPIA 同時檢測時，卵巢癌檢出率爲 74.6%，高於兩種標誌物單獨使用的敏感性。

不過，雖然該研究結果喜人，但我們還是不能忽略這個早篩平臺的侷限性：腫瘤特異性肽段與血漿中存在的其他肽段相比，含量還是較低。儘管研究人員已經剔除了大量血漿中的其他蛋白質和肽段，但它們仍不能被完全去除，含量依舊大大高於任何腫瘤特異性肽段，並且可能影響分析結果。

綜上所述，PPIA敏感度高，同時在非卵巢癌患者中表達率爲 0，似乎可作爲卵巢癌篩查的新型標誌物！不過，該研究還存在侷限，還需要更多進一步的研究來完善這一卵巢癌早期篩查技術。如果這種技術最終被證明爲有效，那它也許能成爲卵巢癌早期篩查的一股新風！

參考文獻

[1] Siegel RL, Miller KD, Jemal A.Cancer Statistics, 2018[J].CA-Cancer J Clin,2018,68:7–30.

[2] Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al.Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries[J].Lancet,2018,391(10125): 1023-1075.

[3] Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al.SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011[J/OL].http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/,2014-04.

[4] Fishman DA, Cohen L, Blank SV, et al.The role of ultrasound evaluation in the detection of early-stage epithelial ovarian cancer[J].Am J Obstet Gynecol,2005,192(4):1214-1221.

[5] Li J, Dowdy S, Tipton T, et al.HE4 as a biomarker for ovarian and endometrial cancer management[J].Expert Rev Mol Diagn,2009,9(6):555-566.

[6] Scholler N, Urban N.CA 125 in ovarian cancer[J].Biomarkers Med,2007,1(4):513–523.

[7] Van Gorp T, Cadron I, Despierre E, et al.HE4 and CA 125 as a diagnostic test in ovarian cancer: Prospective validation of the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm[J].Br J Cancer,2011,104(5):863-870.

[8] Grossman DC, Curry SJ, Owens DK, et al.Screening for Ovarian Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement[J].Jama,2018,319(6): 588-594.

[9] Wang Q, Zhang M, Tomita T, et al.Selected reaction monitoring approach for validating peptide biomarkers[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2017,114(51):13519-13524.

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