導語： 當“最強”抑癌基因P53遇到“最毒”的砒霜...

砒霜，又稱三氧化二砷（ATO)，據歷史記載，砒霜是世界上古老的毒物之一。由於技術上的限制，砒霜中常因混有大量的硫或硫化物而呈紅色，故又稱“鶴頂紅”。古時候常以砒霜作毒藥，中國古典小說《水滸傳》裏武大郎死於砒霜，清末的光緒皇帝的死也與砒霜有關。

然而，砒霜同樣可以作爲治病的良藥。早在20世紀80年代，我國科學家首次在病人體內證明全反式維甲酸（ATRA）對急性早幼粒細胞白血病（APL）有顯著的治療作用。近日，來自上海交通大學瑞金醫院盧敏教授研究團隊在cancer cell雜誌上發表的一項研究揭示，砒霜與“最強”抑癌基因P53之間的關係。

該研究指出，三氧化二砷可以拯救最強抑癌基因P53。有數據顯示，至少50%癌症患者P53發生突變或喪失功能。而在這項研究中，砒霜中的砷原子竟然能插入發生結構性突變P53蛋白的DNA結合域，進而使得有R175H結構性突變p53蛋白轉錄活性恢復，而且僅需很小劑量（0.1ug/ml）就能實現。

迄今爲止，P53是細胞中最爲重要的腫瘤抑制因子之一。P53能夠響應細胞內外諸多信號, 通過抑制細胞生長、誘導細胞凋亡、促進DNA損傷修復等過程抑制腫瘤的發生發展。近年來，科學家們發現P53在細胞自噬、細胞代謝, 尤其在葡萄糖代謝中也發揮重要作用。

P53半衰期比較短，蛋白不穩定，保持P53自身穩定性在腫瘤形成機制中佔有重要的地位。P53穩定性的調控主要通過翻譯後修飾進行的，包括磷酸化及泛素化等修飾方式。P53的多個氨基酸殘基能發生磷酸化修飾，而泛素化修飾能引起P53特異性降解, 使P53在正常細胞內維持在一個較低的水平。

在這項研究中，研究人員從DTP數據庫的20861個小分子中篩選出4個化合物，通過優先識別摺疊P53蛋白的抗體PAb1620檢測發現，砒霜和KAsO2對有R175H結構性突變p53蛋白的摺疊存在促進作用。隨後，研究人員發現，砒霜是通過共價結合穩定結構性突變的p53摺疊。且相比於其他化合物，砒霜的穩定作用遠超其他化合物。

進一步發現，砷結合的p53突變體的晶體結構揭示了一個隱蔽的變構位點，該位點涉及DNA結合域內鋅結合位點遠端的三個砷配位半胱氨酸。砷結合穩定了DNA結合的環片螺旋結構以及整個β夾心折疊，使p53突變體具有熱穩定性和轉錄活性。在細胞和小鼠異種移植模型中，ATO重新激活突變體p53以抑制腫瘤。

由此可見，用砒霜來靶向p53突變，或將成爲抗腫瘤療法的新思路，進行廣泛適用而又個性化的癌症治療提供了機制基礎。由於我國科學家將砒霜開發成爲治療急性早幼粒細胞白血病的藥物，有大量的臨牀經驗可以借鑑，這無疑有助於加快臨牀開發速度。

據悉，上海交通大學瑞金醫院盧敏團隊正在進行研正在抑癌蛋白p53靶向藥物開展臨牀試驗。除此之外，已有不少p53靶向藥已經進入臨牀階段。未來如果一旦新藥成功開發，將開啓靶向治療新時代。

雖然，三氧化二砷在治療疾病中有很大的前景，用以治療對全反式維甲酸和蒽環黴素化療無反應或復發的急性早幼粒細胞白血病，但如果達到0.125-0.25克的三氧化二砷足以致人於死地。諸多研究證實，砷和無機砷化合物可能導致肺癌，膀胱癌，皮膚癌，腎臟癌，肝癌和前列腺癌等。因此，國際癌症研究機構（IARC）將砷和無機砷化合物歸類爲“人類的致癌物質”。

有研究指出，短期和長期接觸砷也會引起其他健康問題，比如經常接觸三氧化二砷的工人（例如在金屬煉製廠中工作）、經常飲用含有大量砷的水（0.3–0.4 ppm）的居民，以及長期服用砷基藥物的病人。有研究顯示，鑄銅廠的工人比普通羣衆患肺癌的機會率高出6-10倍，且女性接觸三氧化二砷可能產生生殖問題，比如高流產率和先天畸形等。無論是通過飲用的食水還是作醫療用途的藥物，長期攝食三氧化二砷都可導致皮膚癌。

砷是一種天然元素，因此不可能完全避免。大多數砷化合物都沒有氣味，因此通常無法確定空氣，食物或水中是否含有砷。不過，仍可通過以下方式可降低暴露率：

1.飲用水

世界各國飲用水標準中砷的含量都有標準，且在逐年降低。我國定爲飲用水中砷的含量不超過0.01mg/L。如果您的飲用水來自公共來源，則可以與當地的供水系統聯繫，以瞭解飲用水中某些物質（包括砷）的含量。如果是從井等私人來源獲得水，則可能需要由信譽良好的實驗室對水進行砷含量測試。

與諸如湖泊或水庫等地表水相比，來自井等地表水的飲用水中的天然砷含量往往較高。若生活在水中砷含量高的地區，可考慮使用其他飲用水來源，例如瓶裝水。值得注意的是，普通家用濾水器是不能有效去除砷。

2.食物

有些食物自然比其他食物含有更多的砷，比如海鮮和大米以及大米制品。其中，大米和大米產品是一個特別值得關注的問題。FDA已建議將嬰兒大米中的無機砷限制爲100 ppb。同時，建議應食用多種食物以均衡飲食，其中包括大米以外的穀物，比如小麥，大麥和燕麥。這可以幫助限制因過多食用任何一種食物而對健康產生的任何影響。另外，科學家對果汁（尤其是蘋果汁）中的砷含量提出了擔憂。美國兒科學會建議限制所有甜味飲料（包括果汁）的攝入。

3.工作

過去，砷是許多農藥和除草劑中的常見成分，生活在周圍的人羣可能會接觸到較高水平的砷。自1993年以來，無機砷化合物就沒有在美國用於農藥，而自2013年起，有機化合物已從農藥中逐步淘汰。如今，在銅或鉛冶煉和木材處理環境中，仍可能發生砷暴露。

另外，木材防腐劑和玻璃工廠等工業建築會污染附近的空氣，土壤和水。冶煉廠附近，農田或果園附近使用砷殺蟲劑的社區也可能受到土壤污染。燃燒化石燃料（例如煤）和菸草也可以向空氣中釋放少量砷。因此，減少或防止接觸的方法包括使用個人防護設備（包括面罩）和更安全的工作習慣，以限制暴露。

綜上，三氧化二砷和全反式維甲酸聯合使用，已經成爲很多APL患者的標準療法。當三氧化二砷遇上“最強”抑癌基因P53，竟然也能將其拯救。隨着砷劑抗腫瘤分子機制的進一步明瞭和臨牀經驗的不斷積累，砷這類傳統中藥將會使越來越多的腫瘤患者受益。

來源：梅斯醫學綜合報道

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