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整整一百年前，著名科學家Otto Warburg醫生提出了一個疑問：癌細胞生長迅速，大量消耗葡萄糖，爲什麼使用着一種似乎很低效的產能方式？癌細胞不像正常分化的細胞那樣使用氧氣來“燃燒”葡萄糖，而是更喜歡像酵母發酵那樣進行糖酵解，導致葡萄糖中的能量大量浪費。

直到今天，幾乎每本生物化學教科書都會寫到癌細胞的這種Warburg效應。

▲Otto Warburg醫生在1931年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎（圖片來源：諾貝爾基金會）

對此，科學家們曾提出各種各樣的假設來解釋。比如，癌細胞可能具有線粒體缺陷，作爲“能量工廠”的線粒體無法正常燃燒葡萄糖？但這些解釋沒有經受住時間的考驗。

在《科學》雜誌的最新一期上，美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫學家李銘（Ming Li）教授與同事們爲這一百年難題提出了新的解答。

這支研究團隊沒有直接從癌細胞入手，而是聚焦於一類免疫細胞。在過去的研究中，免疫學家發現，特定情況下，比如需要抵抗感染時，活化的效應T細胞（Teff細胞）也會轉變代謝類型。

李銘教授的研究團隊發現，啓動Teff細胞轉變爲糖酵解代謝的關鍵分子是一種叫作乳酸脫氫酶A（LDHA）的代謝酶，負責將丙酮酸轉化爲乳酸。

動物實驗的結果顯示，發生細菌感染後，Teff細胞缺乏LDHA時，細胞內PI3K的信號通路會受到抑制，導致小鼠不能有效抵抗細菌感染。研究人員意識到，這說明代謝酶的作用可以影響需要PI3K的信號通路。

▲領銜這項研究的李銘（Ming Li）教授（圖片來源：參考資料[2]）

“作爲一個關鍵的信號分子，PI3K的功能幾乎就像細胞代謝的總指揮。”李教授介紹，“大多數耗能的細胞事件，包括細胞分裂，只有在PI3K發出信號後才發生。”

像其他激酶一樣，PI3K也需要依靠能量分子ATP來完成工作。隨着細胞轉變爲Warburg代謝，葡萄糖僅部分分解，在細胞質中迅速產生能量分子ATP；相比之下，如果細胞使用氧氣燃燒葡萄糖時，部分分解的分子在線粒體中進一步分解，生產ATP的速度較慢。換句話說，Warburg代謝快速產生ATP，確保了PI3K持續保持活性。“這就像給了總指揮一個擴音器。”研究人員總結說。

這一發現挑戰了長期以來人們對細胞生長信號和代謝之間的關係的認識。“過去的一種基本假設是，生長信號通路是主要事件，驅動了代謝，代謝則是支持細胞生長和增殖的次要因素。”李教授說。

圖片來源：123RF

儘管Warburg代謝與PI3K活性之間過去未知的這一聯繫是在免疫細胞中發現的，但研究人員指出，癌細胞與之有着明顯的相似之處。“在癌細胞中，PI3K是極爲重要的激酶，正是這個信號通路發出了癌細胞分裂的生長信號，而且是癌細胞中最活躍的信號通路之一。”李教授說。因此，癌細胞很可能與免疫細胞一樣，利用Warburg代謝來維持PI3K信號通路的活性，從而確保持續生長和分裂。

研究人員認爲，這一發現爲治療癌症提供了新的思路：或許可以通過阻止Warburg代謝的“開關”，也就是LDHA的活性來抑制癌細胞。

參考資料

[1] Ke Xu et al., (2021) Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolster T cell immunity. Science. DOI: 10.1126/science.abb2683

[2] Sloan Kettering Institute Scientists Solve a 100-Year-Old Mystery about Cancer. Retrieved Jan. 22, 2021, from https://www.mskcc.org/news/sloan-kettering-institute-scientists-solve-100-year-old-mystery-about

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