將病毒注入人體：這種近百年前被拋棄的療法如今終於起死回生

經過後期上色的T4噬菌體。圖片來源：Gregory & Marshall/Wellcome Collection

1919年，一名法國醫生的偶然發現，揭開了病毒療法的序幕。然而隨着抗生素的興起，這種利用噬菌體抗擊耐藥菌感染的醫療手段，卻在興盛一時後迅速衰落。

如今，隨着抗生素的耐藥性問題日益嚴重，越來越多的資金和人員回湧到了病毒療法研究中，這一“古老”的療法，如今終於迎來了“起死回生”的希望。

撰文 | 羅丁豪

當47歲的法國人埃斯泰幫·迪亞（Esteban Diaz，化名）動身前往格魯吉亞時，他清楚地意識到這違反了醫生的建議，但他已經撐不住了。

患有囊腫性纖維化（cystic fibrosis）的迪亞極易遭受細菌感染，因而從小就在醫生的引導下使用抗生素，然而這次，他染上了綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa），這種“超級細菌”在他的肺部大肆破壞。更糟的是，所有可用的抗生素都療效全無。唯一的出路（至少在迪亞的醫生看來）就是肺移植手術。

而迪亞卻不這麼認爲：包括格魯吉亞在內的一些東歐國家能提供一種名爲“病毒療法”（phage therapy，也稱“噬菌體療法”）的醫療手段，將噬菌體（bacteriophage）送入人體內，從而治療細菌感染。在接受病毒療法後，迪亞聲稱自己幾天內就康復了，持續了幾十年的長期疲憊感、不斷的咳嗽和呼吸急促等，都統統消失了。

隨着越來越多的細菌感染變得極難治癒，世界衛生組織（WHO）將抗生素耐藥性（antibiotic resistance）列爲了全球衛生、食品安全和發展的重大威脅，截至2050年，全球將會有3000萬人受其影響。對於肺炎、肺結核、沙門桿菌感染等疾病來說，“專業”對抗細菌的抗生素（如青黴素、四環素與頭孢類抗生素等）本應是第一線藥物，如今卻對許多致病菌束手無策。許多歐美國家因此將目光轉向了“前沿”手段，也就是病毒療法。自21世紀初以來，歐美世界開始了病毒療法的方案和安全性攻堅，並在最近幾年開展了臨牀試驗，目前已有多款病毒療法進入III期試驗，臨牀使用或許即將來臨。

也許很少人會想到，這種看似“前沿”的療法，於20世紀30年代已在東歐盛行。這種古老療法在最近的“起死回生”，或許是千萬痛苦患者最大的，也是唯一的希望。

噬菌

病毒無處不在，外形多樣。第一次見到病毒的電鏡（electron microscope）圖像的小學生，恐怕都無法驅散腦海中“這也太精妙了！”的想法。有估計稱，在覆蓋全世界的病毒中，光是噬菌體的數量就達到了至少。幾乎每一本生物教科書上都至少有這麼一張插圖，圖上是噬菌體在電鏡下的樣子：幾條“腿”在噬菌體的尾部向外散開，尾部與包裹着DNA的頭部通過一根“杆子”相連。

左：單個噬菌體的電鏡圖像。圖片來源：Miller et al。， Microbiol。 Mol。 Biol。 Rev。

右：許多噬菌體附在細菌細胞壁上的電鏡圖像。（圖片來源：Graham Beards通過CC BY-SA 3.0協議共享）

正如噬菌體的名字所描述的，噬菌體“以細菌爲食”。世界上的細菌千千萬，與細菌共同演化的噬菌體自然而然，也演化出了千萬個不同的種類，每一種都專門針對一類細菌。例如廣爲人知的T2噬菌體，就以大腸桿菌爲宿主，感染並殺死大腸桿菌。在“登陸”一個大腸桿菌細胞後，T2噬菌體就能將自己的遺傳物質注入細菌細胞體內。過不了多久，細菌就會變成一個巨大的“病毒工廠”，以極高的速度生產並組裝噬菌體的構件。很快，在生產出足夠多的“克隆”病毒後，噬菌體就會下令開始裂解期，細菌隨之“爆炸”，向外界環境中釋放出大量的噬菌體。

對於細菌來說，這可不是什麼好消息。事實上，人類第一次發現噬菌體的存在，就源於實驗室細菌培養皿中的空白圓點——在這些圓點中，細菌似乎謎一般地消失了，就好像有什麼不知名的力量在阻攔它們的生長。1916年，在巴斯德研究所（Pasteur Institute）工作的費利克斯·迪海萊（Felix d’Herelle）受任分析法國士兵中出現痢疾的原因。他發現這些空白圓點更容易在含有某些法國士兵糞便樣本的培養皿中出現，而這些法國士兵通常表現出痢疾症狀的迅速改善。迪海萊馬上意識到，不論這些圓點中是什麼物質，它一定對痢疾有緩解作用。在發現該現象3年以後，迪海萊成功提取出了培養皿空白圓點中的物質，並計劃將這種物質作爲痢疾的解藥，提供給患有出血性痢疾的病人。爲了說服病人和醫生，他還率先喝下了混有這種物質的“飲料”。“並不可口，但至少不會太難喝，”迪海萊在記錄中寫道。

20世紀30年代迪海萊實驗室的培養皿之一，噬菌體殺死細菌形成的空白圓點清晰可見。（圖片來源：巴斯德研究所/費利克斯·迪海萊檔案館）

在喝下迪海萊提供的“飲料”後，病人的出血性痢疾迅速緩解了。100多年前的這一次治療，是人類首次使用病毒治療細菌感染。病毒療法研究一發而不可收，在20世紀20年代迅速進入了全盛時期。1925年，荷蘭皇家藝術與科學學院（KNAW）爲迪海萊頒發了10年一次的列文虎克獎章。1934年，迪海萊應斯大林之邀入境蘇聯，到達了格魯吉亞的第比利斯（Tbilisi），與他的老相識喬治·葉利亞瓦（George Eliava）一同，開始在第比利斯研究所工作。蘇聯一時間在病毒療法的研究上佔據了領先地位。

好景不長，病毒療法在醫療市場中的攻勢，很快就要消失殆盡。1928年，科學家發現了青黴素（也稱盤尼西林）。1930年，青黴素的第一次臨牀應用成功。20世紀40年代起，青黴素等抗生素大面積佔領歐美國家的醫療市場，對病毒療法的研究則日漸式微。

然後，隨着冷戰開始，病毒療法在大部分歐美國家銷聲匿跡。

起死回生

2016年3月，湯姆·帕特森（Tom Patterson）躺在美國加利福尼亞州拉霍亞（La Jolla）一間重症監護室的病牀上。帕特森是一名精神病學教授，嚴重的細菌感染奪去了他的大部分意識和呼吸能力。“他就像一架活着的骷髏，”帕特森的妻子說。他就要死了，醫院也無能爲力：他們嘗試了所有能用的抗生素，但卻一點效果都沒有。情急之下，帕特森的醫生決定放手一搏，給美國海軍傳達了緊急信息。信息很明確：在抗生素皆無作用的情況下，醫院想嘗試海軍正在研發的病毒療法。

收到求助信息後，海軍少校兼生物學家西倫·漢密爾頓（Theron Hamilton）一度躊躇不決。最終，他選擇了幫助帕特森。3月17日，拉霍亞迎來了美國海軍的噬菌體。很快，噬菌體就進入了帕特森的靜脈。2天過去，在持續數週的昏迷後，帕特森醒了。

與埃斯泰幫·迪亞一樣，帕特森也是受細菌耐藥性所害的上千萬人之一。相比於一成不變的抗生素，細菌能“利用”自然選擇，克服新的、充滿抗生素的環境：青黴素？不要緊，細菌能演化出分解青黴素的酶。四環素？沒關係，細菌能演化出藥泵，將進入細胞的四環素排出至胞外。單單在美國，耐藥細菌所造成的年均死亡人數就至少高達23000人，而大多數歐美國家的醫生們對此無能爲力。

在“超級細菌”兵臨城下的今天，許多醫生望向了病毒療法，期待它爲深受耐藥菌困擾的醫療行業帶來新的希望。“抗生素耐藥性讓尋找抗生素的替代品（病毒療法）成爲了唯一的選項，”第比利斯研究所所長姆齊亞·庫塔捷拉澤（Mzia Kutateladze）說。第比利斯研究所在蘇聯時期一直保持工作，而在蘇聯解體後，當研究所的科學家們第一次向國際學界公佈病毒療法的最新進展時，他們只被冷眼相待。

而當下，由於抗生素耐藥性迫近的威脅，國際學界對病毒療法的態度今非昔比，大批研究人員湧入病毒療法領域，開展了一項接一項的臨牀試驗。在一篇名爲《2035年的噬菌體療法》的論文中，比利時阿斯特里德女王軍事醫院（QAMH）的研究主任讓-保羅·皮爾尼（Jean-Paul Pirnay）認爲在不遠的將來，人工智能將能爲細菌感染患者挑選合適的病毒，在一個抗生素完全失效的未來，利用病毒爲患者進行高效的治療。

但是，在耐藥菌平均每年殺死70萬人的今天，大部分歐美國家在“超級細菌”感染中仍面臨着無藥可用的困境。對像迪亞這樣的患者來說，位於格魯吉亞的第比利斯研究所（現已更名爲喬治·葉利亞瓦研究所，以紀念葉利亞瓦對病毒療法研究作出的貢獻）仍是爲數不多的選擇之一。迪亞康復後，曾在一次採訪中表示，“現在噬菌體治療如此難以獲取，真是現代醫學最大的醜聞。”