抗癌新藥速遞——肺癌雙免疫治療，釋放殺瘤戰狼“T細胞”活性

昨天門診上一個肺癌病人問我：“醫生，像我這種情況能用雙免疫治療嗎？”

這個病人是個晚期肺腺癌病人，全套基因檢測沒有敏感基因突變，無法使用靶向治療，經濟條件不錯，希望獲得治療效果的最大化。既然問了這個問題，說明他對雙免疫療法已經有了初步的瞭解。

近幾年，免疫治療發展迅速，尤其是在肺癌領域，進口的大部分PD1/PDL1抑制劑和部分國產PD1抑制劑都獲批用於肺癌患者，即便是治療棘手、預後較差的小細胞肺癌，也有兩種PDL1藥物獲得批准使用。

那麼，什麼是雙免疫治療呢？是不是兩種PD1/PDL1抑制劑聯合使用呢？當然不是！雙免疫治療涉及兩種免疫治療藥物，一種是針對PD1/PDL1的免疫檢查點抑制劑，另一種是針對CTLA-4的免疫檢查點抑制劑。

CTLA-4全稱是全人源化細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4，是一種白細胞分化抗原，是T淋巴細胞上的一種跨膜受體。CTLA-4通過與抗原細胞表面的受體結合，下調免疫應答，終止免疫反應。而CTLA-4抑制劑通過抑制CTLA-4分子，則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。簡單地講，PD1/PDL1抑制劑可以使機體免疫正常化，而CTLA-4抑制劑則屬於免疫增強劑，提高機體的免疫殺傷作用。

伊匹木單抗是CTLA-4的代表藥物，2011年4月就獲批上市，是美國FDA獲批上市的首個免疫檢查點抑制劑。然而，伊匹木單抗由於單藥有效率低以及副作用較大的缺點，被PD1/PDL1抑制劑“後來者居上”。後續經過一系列臨牀研究發現，伊匹木單抗可以與PD1抑制劑聯用，當其左膀右臂，從而獲得1+1＞2的作用。

2020年05月，美國FDA批准了納武利尤單抗（O藥）+ 伊匹木單抗(Y藥)聯合療法用於轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療，這些患者的腫瘤表達PD-L1≥1%，且不攜帶EGFR或ALK基因突變。這是FDA批准的唯一的雙免疫療法，這項批准是基於CheckMate -227的III期臨牀試驗的結果。793名患者接受O+Y免疫聯合療法(n = 396)，對照組爲含鉑雙藥療法(n = 397)，結果顯示，雙免組中位OS爲17.1個月，化療組爲14.9個月。一年生存率分別爲63%和56%，兩年生存率分別爲40%和33%，三年生存率分別爲33%和22%。“O+Y”組合還可以延緩患者的疾病進展或死亡時間。

2020年06月，“O+Y+兩個週期化療”的三聯組合也獲FDA批准，要求患者沒有EGFR或ALK驅動基因突變，但對PD-L1表達水平沒有限制。2021年第一版NCCN非小細胞肺癌指南中，對於基因檢測發現PD-L1高表達（＞50%）的患者，免疫治療的地位再次提升，阿特珠單抗及O+Y的雙免疫治療組合均被列入1級推薦。PD-L1表達水平爲1%~49%的患者中，O+Y的雙免疫一線治療方案推薦等級也從2A級升爲1級推薦。

那麼雙免治療是不是可以用於所有無突變基因的非小細胞肺癌病人呢？兩方面問題必須考慮，第一，價格方面，伊匹木單抗目前大陸未上市，香港可以購買，但價格昂貴；第二，兩種免疫治療藥物同時使用，毒副反應明顯增加。伊匹單抗在臨牀應用時，常見有皮疹、瘙癢、腹瀉、疲勞、頭痛、體重下降和噁心等副作用。伊匹單抗還可能在結腸、肝臟、皮膚、神經系統及產生激素的腺體內引起自身免疫性不良反應，這個在伊匹木單抗的說明書中有【黑框警告】。

另外，現在有一些同時針對PD1/PD-L1和CTLA-4的雙頭鷹免疫藥物正在臨牀試驗中，我院的一些試驗初步結果可以看出來效果還是很明顯的，希望最終結果能夠看到大部分人獲益，給肺癌患者帶來福音。