2021年2月18日，國內TIL/新抗原等創新細胞療法技術的代表性公司北京卡替醫療技術有限公司宣佈，聘請高斌教授擔任首席科學官（CSO）。

高斌教授是英國倫敦大學學院（University College London）終身教職，中國科學院大學教授，東京大學兼職教授以及973、科技部海外合作課題、國家十一五重大專項課題的首席科學家，曾任全球TCR-T領域代表性公司Adaptimmune首席科學家。

留學英國期間，高斌教授師從於T細胞特異性識別奠基人牛津大學Alain Townsend教授，多年潛心研究T細胞抗原提呈與T細胞識別機制，並致力於免疫細胞的工程化改造，在此領域具有深厚造詣及建樹。

卡替醫療CSO高斌教授

近日，動脈網對高斌教授進行了專訪。以下是此次訪談內容的文字實錄。

師從T細胞特異性識別奠基人

動脈網：您在免疫療法領域研究了近三十年，早年是如何進入到這個領域的？

高斌教授：我在軍事醫學科學院攻讀免疫學學位期間，學術界剛剛揭示T細胞參與識別非我、抵禦外來病毒的機制。牛津大學的Alain Townsend 教授首次發現，結合於MHC分子多肽，決定了T細胞的特異性。由多肽MHC複合物提供第一信號，觸發T細胞活化增殖，從而清除外來抗原（如病毒），發揮免疫保護功能。

到英國留學後，我一直希望能去Townsend 教授的實驗室學習。

1997年，我加盟英國劍橋一家疫苗公司，領導一個小組承擔開發疫苗項目。苦於缺乏理論指導，加入Townsend教授實驗室的願望就更加強烈。機緣巧合，我終於有機會來到牛津大學分子醫學研究所，從事抗原加工機制及T細胞應答機制的研究，後期有幸得到Townsend 教授的直接指導。我的工作成果是發現了一個參與抗原加工的蛋白鈣網蛋白，揭示了其在抗原加工過程中的重要作用。

鑑於我在抗原加工機制研究領域的貢獻，2001年，我加盟英國倫敦大學學院（University College London，UCL）擔任大學講師，致力於改造T細胞，用於免疫治療領域的教學與研究，並在2003年獲得UCL終身教職。

2005年，獲中科院“海外知名學者”稱號，受時任中科院微生物所所長高福院士邀請，我開始擔任中科院微生物與免疫學副主任及微生物所免疫中心主任，兼任中科院-東京大學微生物與免疫學聯合實驗室的中方主任，併入選中科院“百人計劃”學者。

近三十年來，我一直從事T細胞識別及免疫治療領域的教學和研究。

動脈網：我們注意到，您還曾擔任全球TCR-T領域代表性公司Adaptimmune 首席科學家，可否請您介紹一下TCR-T技術的應用前景？

高斌教授：我的牛津大學同事Bent Jakobson 博士，創建了基於T細胞識別機制的公司Avidex, 後重組建成Immunocore，最近剛剛在美國成功上市。

2012年，Jakobson 博士邀請我加盟籌建Adaptimmune, 任職首席科學家，參與早期公司平臺建設、細胞工藝開發、知識產權佈局及和NIH 的 Rosenberg博士、Carl June教授合作開展TCR-T臨牀研究。我見證了Adaptimmune上市前快速發展歷程。

Adaptimmune的主攻方向是TCR-T技術，是與CAR-T類似，但又有所不同的技術領域。CAR-T只能識別細胞表面抗原，TCR-T技術則是給T細胞賦予人工修飾的T細胞受體，從而無論抗原靶點在胞內表達，或是在細胞膜表面表達，均能被識別。

但TCR-T也有其侷限性：一方面，TCR-T採用單一固定靶點，難以解決實體瘤的異質性難題。另一方面，TCR-T的適用範圍不僅受限於靶點表達，還受限於患者HLA分型。

免疫治療技術攻克實體瘤的五大困境

動脈網：目前，CAR-T療法在實體瘤領域還尚未破局。在您看來，免疫療法攻克實體瘤的難點在哪裏？您如何看待CAR-T/TCR-T/新抗原以及PD1單抗等療法或藥物在攻克實體瘤方面的侷限性？

高斌教授：腫瘤是全身性、異質性、個體化、演變性的疾病，任何針對局部病竈的療法（如手術、放療），以及任何單一、固定靶點的療法（如靶向藥、CAR-T、TCR-T）都可能難於根治腫瘤。

T細胞具有多樣性、個體化、適應性的特點，是腫瘤的天然剋星。人在免疫系統功能強大的時候，比如年輕人，就不容易得腫瘤。因此，通過技術手段來增強T細胞功能，可能是比直接針對腫瘤病竈更爲有力的攻克腫瘤的辦法。這其實是免疫療法的實質。

但是針對實體瘤的免疫治療技術，目前看還存在以下幾大難題：

第一，實體瘤的異質性。腫瘤是由很多種攜帶不同基因突變型的癌細胞組成的，一般的靶向治療，包括CAR-T/TCR-T，都只能對治某一種突變類型的癌細胞，容易產生靶點逃逸，即便這種類型的癌細胞是丰度最高的，即便把這種類型的癌細胞全部清除乾淨，也難以阻止其他突變類型的癌細胞生長。

第二，實體瘤微環境對T細胞功能的抑制。比如，PD-L1就是一種常見的腫瘤微環境抑制信號。PD-1單抗類藥物是一個對策，但這類單抗會把所有T細胞都解除抑制，包括可能攻擊正常細胞的T細胞，從而可能會導致自身免疫病。即便忽略自身免疫病的不良反應，只考慮那些被PD-1單抗解除抑制的腫瘤識別性T細胞，PD-1單抗也僅僅是讓這些T細胞恢復了有限的“天然”功能，而且這些T細胞的數量是非常有限的，往往不足以對治晚期癌症。

第三，細胞擴增工藝難題。要想得到足夠多的T細胞，就需要藉助細胞治療技術，即在體外製備數量非常龐大的T細胞，但一般我們能獲得的可以識別腫瘤的T細胞的起始數量可能很少，這意味着必須要讓T細胞數量在體外擴增數千倍甚至上萬倍。如此大倍數的體外細胞擴增，工藝技術上存在挑戰。

第四，細胞製備週期長。在體外獲取識別腫瘤的T細胞，並高倍擴增，通常需要漫長的製備週期，而晚期癌症患者往往不能等待很長時間。

第五，細胞製備成本高。在體外培養得到如此巨量的細胞，需要高昂的製備成本，後續的產品價格可能會非常昂貴，將會限制產品的應用。

做一個可能不太恰當的比喻，如果把癌細胞比作已建立堡壘的守島敵軍，T細胞是我方海軍陸戰隊。

首先，我們要找到能識別敵軍的士兵，解決難點一，同時保證我方海軍士兵（T細胞）在陸地上一對一作戰中能戰勝敵方士兵（癌細胞），從而解決難點二，還要保證我方士兵數量（T細胞總數量）足夠，至少不顯著少於敵軍。只有這樣，我們才能戰勝敵軍，當然如果做到了這幾點，我們也大概率能戰勝敵軍。

據我瞭解，以往幾乎所有的抗腫瘤產品，都僅僅是針對從一個孤立的角度去解決一個單一的問題設計的，還沒有任何產品可以從全面的視角，提供上述諸多問題的整體解決方案。

TIL療法帶來治療實體瘤新希望

動脈網：這兩年，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法正在升溫，被業界認爲是治療實體瘤的新希望，按您剛纔的總結，TIL療法能否解決上述這幾大難題？

高斌教授：TIL療法或許是解決腫瘤異質性難題的好辦法。

要想找到異質性腫瘤的每一種抗原對應的特異性T細胞，通過類似新抗原療法的人工方法費時費力，而浸潤在腫瘤組織中的淋巴細胞（TIL），這裏面其實是存在着天然篩選好的腫瘤識別性T細胞的克隆羣體的，它們識別的是個體化的、不特定的、多種（異質性）腫瘤抗原。將TIL富集出來，在體外大量擴增，就是目前主流的TIL療法。

理論上，TIL療法能解決對異質性腫瘤的特異性識別問題。但TIL發展的幾十年來，一直面臨兩個難以解決的工藝難題，即如何富集TIL，及如何擴增TIL。具體來講，TIL是耗竭性的T細胞，如何能在相對保持TIL的狀態不至於過度耗竭的前提下，將TIL從腫瘤組織中穩定的富集出來，以及將其數量擴增到10的10~11次方。

美國NIH的Rosenberg教授和Iovance公司的TIL療法在一定程度上解決了這個工藝難題，而且在少數癌種已經取得了相對不錯的臨牀療效。

不過，目前TIL療法還是有很大的侷限性。這個技術只是解決了異質性和擴增工藝難題，即上述難點一和三，但微環境、製備週期和成本難題仍然沒解決。而且，現階段的TIL療法自身有個很大的侷限性，即細胞製備的原料只能來自患者的手術組織。一方面，晚期患者大多很難耐受手術，這會嚴重限制這個療法的應用。另一方面，晚期患者體內往往有多個腫瘤病竈，病竈與病竈之間的腫瘤突變可能是不同的，通過其中某一個手術組織獲得的TIL，未必能識別其他的病竈的癌細胞。

動脈網：您爲何會選擇加盟北京卡替醫療技術有限公司？

高斌教授：北京卡替醫療公司開發的“超強型TIL”系列細胞產品，是目前我所見到的唯一能同時解決上述五大難題的一個整體解決方案。尤其是卡替醫療公司開發的第四代產品——“超強型cTIL”，僅需採集外周血中的TIL細胞，而無需依賴於手術組織獲取TIL細胞，突破了傳統TIL療法依賴於手術組織取材的侷限。這一突破使得TIL療法幾乎變得人人可及，極大地拓展了適用人羣。 這就相當於，在對抗癌症的戰爭中，我們從對敵識別（克服異質性）、提高水兵在陸地上單兵作戰能力（克服微環境抑制）、兵力對比（擴增工藝）幾個角度展開了立體作戰，並且是在經濟、快速、人人可行的基礎上完成的。可以說，這是目前最爲接近攻克癌症的一種解決方案了。

動脈網：您說到的針對癌症的“T細胞立體作戰”的概念非常有意思，目前業界也有類似思路，比如新抗原疫苗聯合PD1，或其他更多種藥物組合的“雞尾酒”療法，您怎麼看“超強型TIL”與這類思路的差別？

高斌教授：首先，“超強型TIL”是單藥，您說的是多種藥物聯合，這不是在一個維度上做比較。未來“超強型TIL”或許也會同其他療法聯合。另外多種藥物聯合的思路是否可行，關鍵還是要看能否解決上述五大難題，同時不增加太多的毒副作用。比如，新抗原疫苗聯合PD1單抗，用新抗原疫苗解決異質性難題，用PD1解決微環境難題，這種組合在理論上是有協同效應的，但還是存在一些侷限，一是新抗原疫苗能在多大程度上解決異質性難題，二是聯用PD1單抗有可能會帶來自身免疫病的毒副作用；三是這種組合仍然沒有解決細胞數量擴增（改變敵我力量對比，即難點三）的難題。

而“超強型TIL”的設計是在一個產品上同時解決了上述全部五大難點，對腫瘤展開“立體作戰”，同時保證較高的安全性。

加盟卡替醫療，推動“超強型TIL”平臺技術產業化

動脈網：您在這個階段加入北京卡替醫療公司，會爲公司注入哪些新的技術元素？

高斌教授：我希望能基於我過去在基礎研究及產業界的研發管理經驗，秉承卡替醫療公司的顛覆性創新文化，打造具有國際競爭力的研發團隊和創新平臺，從而提升研發效率，保持公司產品的技術領先性。

另外 “超強型TIL” 是一個平臺型的設計理念，從中可以衍生出多種新產品，而每種產品的產業化都需要在工藝細節方面進行開發。 同時，“超強型TIL”也不是完美的，還需要不斷的進化、迭代，從而更好的完成攻克癌症的使命。這些問題，都是需要我們來解決和攻克的。