研究病毒与宿主之间相互作用机理,是当前全球开发新疗法新药物的前沿科学方法。慢性乙肝给全球带来许多负担,探索不同机制和药物靶点,目的是寻找到新的抗病毒药物和一些免疫干预方法。

乙肝科学认识cccDNA,它是持久储存库,了解PD-1小分子前景

目前,科学界普遍认同的观点是,解决持久性共价闭合环状DNA,也就是人们常说的乙肝病毒模板cccDNA,在宿主基因组中整合的HBVDNA的存在和大量负载的抗原,尤其是针对乙肝表面抗原持久性的问题,该方向开发新药物十分重要。另外一个方面是,挑战在肝脏微环境中恢复疲惫的免疫反应。核苷(酸)类似物(NUCs)疗法,主要目标是可抑制HBV复制,并减少肝脏疾病进展,但研究方向往往需要基于长期甚至终身治疗,实现功能性治愈非常少见。

嗜肝病毒科——HBV生命周期

HBV是嗜肝病毒科家族成员,前期小番健康也有介绍,它还是一种很小的包膜DNA病毒。乙肝表面抗原(HBsAg)通过与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的初级低亲和力相互作用,还有和牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)的次级特异性结合,介导病毒进入肝细胞。将乙肝病毒的衣壳释放到细胞质中,衣壳将病毒基因组传递至细胞核,而在该细胞核中,乙肝病毒松弛的环状DNA,我们也称它为rcDNA被转换成为游离型共价闭合环状DNA,即cccDNA。

上述过程,当前被科学界人是由宿主DNA修复酶,如酪氨酰DNA磷酸二酯酶介导。如何科学认识cccDNA,它存在的意义是什么?小番健康认为,人们可以把cccDNA看成是乙肝病毒持久性的储存库,可以作为所有乙肝病毒转录本的模板。还需要知道的有,cccDNA的水平一般不受以病毒逆转录酶为靶标的,基于NUC抗病毒药物处理的影响。

NUC处理方法,主要影响的是可在乙肝病毒萌芽前,在新形成核衣壳中将病毒前基因组RNA(pgRNA)转化为新基因组DNA。要知道目前全球主流获批的HBV直接作用抗病毒药物,如NUC疗法,都能够抑制HBV复制,但很少可以治愈HBV,上述原因已经将NUC无法彻底治愈HBV说清楚。要想找到新的治疗策略,还是需要回归到全面了解乙肝病毒与宿主之间的相互作用,包括目前一些新型候选小分子药物,也是基于这个过程发现。

靶向PD-1/PD-L1,使用免疫方法开发新药

在HBV感染情况下,进入健壮感染模型途径是有限的,长期以来也限制了病毒进入过程中宿主因子表征。随着科学界发现NTCP作为HBV受体,可以使得细胞培养模型开发,更适合于整合HBV生命周期研究。小番健康简要介绍一些,目前全球前沿的既有针对HBV感染,也有针对抗肿瘤活性的新型小分子候选药物,如程序性细胞死亡配体1(PD-L1)。

首先,靶向PD-1/PD-L1相互作用的免疫检查点抑制剂,已经成为治疗许多晚期癌症的成功免疫疗法。这种新方向主要是基于单克隆抗体结合并直接破坏PD-1/PD-L1相互作用的机制,目前美国FDA已经批准了3种这种类型的αPD-L1抗体,它们分别是阿替利珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗‌(durvalumab)以及阿维单抗(avelumab),上述单抗获批适应症为治疗膀胱癌、非小细胞肺癌以及默克尔细胞癌。

其次,PD- L1相关作用机制和药物开发前景:肿瘤细胞表达的PD-L1通过与T细胞的细胞表达程序性细胞死亡1(PD-1)相互作用,科学界发现在抑制信号的诱导当中起到关键作用。另外,PD-1/PD-L1的这种相互作用,还可导致对肿瘤特异性T细胞反应的抑制作用,成为肿瘤免疫逃避机制。下一篇,小番健康会继续详细地介绍全球目前PD-1/PD-L1动物模型研究和基于该方向用于HBV小分子开发的进展。

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