乙肝科学认识cccDNA，它是持久储存库，了解PD-1小分子前景

研究病毒与宿主之间相互作用机理，是当前全球开发新疗法新药物的前沿科学方法。慢性乙肝给全球带来许多负担，探索不同机制和药物靶点，目的是寻找到新的抗病毒药物和一些免疫干预方法。

目前，科学界普遍认同的观点是，解决持久性共价闭合环状DNA，也就是人们常说的乙肝病毒模板cccDNA，在宿主基因组中整合的HBVDNA的存在和大量负载的抗原，尤其是针对乙肝表面抗原持久性的问题，该方向开发新药物十分重要。另外一个方面是，挑战在肝脏微环境中恢复疲惫的免疫反应。核苷（酸）类似物（NUCs）疗法，主要目标是可抑制HBV复制，并减少肝脏疾病进展，但研究方向往往需要基于长期甚至终身治疗，实现功能性治愈非常少见。

嗜肝病毒科——HBV生命周期

HBV是嗜肝病毒科家族成员，前期小番健康也有介绍，它还是一种很小的包膜DNA病毒。乙肝表面抗原（HBsAg）通过与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的初级低亲和力相互作用，还有和牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）的次级特异性结合，介导病毒进入肝细胞。将乙肝病毒的衣壳释放到细胞质中，衣壳将病毒基因组传递至细胞核，而在该细胞核中，乙肝病毒松弛的环状DNA，我们也称它为rcDNA被转换成为游离型共价闭合环状DNA，即cccDNA。

上述过程，当前被科学界人是由宿主DNA修复酶，如酪氨酰DNA磷酸二酯酶介导。如何科学认识cccDNA，它存在的意义是什么？小番健康认为，人们可以把cccDNA看成是乙肝病毒持久性的储存库，可以作为所有乙肝病毒转录本的模板。还需要知道的有，cccDNA的水平一般不受以病毒逆转录酶为靶标的，基于NUC抗病毒药物处理的影响。

NUC处理方法，主要影响的是可在乙肝病毒萌芽前，在新形成核衣壳中将病毒前基因组RNA（pgRNA）转化为新基因组DNA。要知道目前全球主流获批的HBV直接作用抗病毒药物，如NUC疗法，都能够抑制HBV复制，但很少可以治愈HBV，上述原因已经将NUC无法彻底治愈HBV说清楚。要想找到新的治疗策略，还是需要回归到全面了解乙肝病毒与宿主之间的相互作用，包括目前一些新型候选小分子药物，也是基于这个过程发现。

靶向PD-1/PD-L1，使用免疫方法开发新药

在HBV感染情况下，进入健壮感染模型途径是有限的，长期以来也限制了病毒进入过程中宿主因子表征。随着科学界发现NTCP作为HBV受体，可以使得细胞培养模型开发，更适合于整合HBV生命周期研究。小番健康简要介绍一些，目前全球前沿的既有针对HBV感染，也有针对抗肿瘤活性的新型小分子候选药物，如程序性细胞死亡配体1（PD-L1）。

首先，靶向PD-1/PD-L1相互作用的免疫检查点抑制剂，已经成为治疗许多晚期癌症的成功免疫疗法。这种新方向主要是基于单克隆抗体结合并直接破坏PD-1/PD-L1相互作用的机制，目前美国FDA已经批准了3种这种类型的αPD-L1抗体，它们分别是阿替利珠单抗（atezolizumab）、德瓦鲁单抗‌（durvalumab）以及阿维单抗（avelumab），上述单抗获批适应症为治疗膀胱癌、非小细胞肺癌以及默克尔细胞癌。

其次，PD- L1相关作用机制和药物开发前景：肿瘤细胞表达的PD-L1通过与T细胞的细胞表达程序性细胞死亡1（PD-1）相互作用，科学界发现在抑制信号的诱导当中起到关键作用。另外，PD-1/PD-L1的这种相互作用，还可导致对肿瘤特异性T细胞反应的抑制作用，成为肿瘤免疫逃避机制。下一篇，小番健康会继续详细地介绍全球目前PD-1/PD-L1动物模型研究和基于该方向用于HBV小分子开发的进展。

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