研究病毒與宿主之間相互作用機理，是當前全球開發新療法新藥物的前沿科學方法。慢性乙肝給全球帶來許多負擔，探索不同機制和藥物靶點，目的是尋找到新的抗病毒藥物和一些免疫干預方法。

乙肝科學認識cccDNA，它是持久儲存庫，瞭解PD-1小分子前景

目前，科學界普遍認同的觀點是，解決持久性共價閉合環狀DNA，也就是人們常說的乙肝病毒模板cccDNA，在宿主基因組中整合的HBVDNA的存在和大量負載的抗原，尤其是針對乙肝表面抗原持久性的問題，該方向開發新藥物十分重要。另外一個方面是，挑戰在肝臟微環境中恢復疲憊的免疫反應。核苷（酸）類似物（NUCs）療法，主要目標是可抑制HBV複製，並減少肝臟疾病進展，但研究方向往往需要基於長期甚至終身治療，實現功能性治癒非常少見。

嗜肝病毒科——HBV生命週期

HBV是嗜肝病毒科家族成員，前期小番健康也有介紹，它還是一種很小的包膜DNA病毒。乙肝表面抗原（HBsAg）通過與硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的初級低親和力相互作用，還有和牛磺膽酸鈉共轉運多肽（NTCP）的次級特異性結合，介導病毒進入肝細胞。將乙肝病毒的衣殼釋放到細胞質中，衣殼將病毒基因組傳遞至細胞核，而在該細胞核中，乙肝病毒鬆弛的環狀DNA，我們也稱它爲rcDNA被轉換成爲遊離型共價閉合環狀DNA，即cccDNA。

上述過程，當前被科學界人是由宿主DNA修復酶，如酪氨酰DNA磷酸二酯酶介導。如何科學認識cccDNA，它存在的意義是什麼？小番健康認爲，人們可以把cccDNA看成是乙肝病毒持久性的儲存庫，可以作爲所有乙肝病毒轉錄本的模板。還需要知道的有，cccDNA的水平一般不受以病毒逆轉錄酶爲靶標的，基於NUC抗病毒藥物處理的影響。

NUC處理方法，主要影響的是可在乙肝病毒萌芽前，在新形成核衣殼中將病毒前基因組RNA（pgRNA）轉化爲新基因組DNA。要知道目前全球主流獲批的HBV直接作用抗病毒藥物，如NUC療法，都能夠抑制HBV複製，但很少可以治癒HBV，上述原因已經將NUC無法徹底治癒HBV說清楚。要想找到新的治療策略，還是需要回歸到全面瞭解乙肝病毒與宿主之間的相互作用，包括目前一些新型候選小分子藥物，也是基於這個過程發現。

靶向PD-1/PD-L1，使用免疫方法開發新藥

在HBV感染情況下，進入健壯感染模型途徑是有限的，長期以來也限制了病毒進入過程中宿主因子表徵。隨着科學界發現NTCP作爲HBV受體，可以使得細胞培養模型開發，更適合於整合HBV生命週期研究。小番健康簡要介紹一些，目前全球前沿的既有針對HBV感染，也有針對抗腫瘤活性的新型小分子候選藥物，如程序性細胞死亡配體1（PD-L1）。

首先，靶向PD-1/PD-L1相互作用的免疫檢查點抑制劑，已經成爲治療許多晚期癌症的成功免疫療法。這種新方向主要是基於單克隆抗體結合並直接破壞PD-1/PD-L1相互作用的機制，目前美國FDA已經批准了3種這種類型的αPD-L1抗體，它們分別是阿替利珠單抗（atezolizumab）、德瓦魯單抗‌（durvalumab）以及阿維單抗（avelumab），上述單抗獲批適應症爲治療膀胱癌、非小細胞肺癌以及默克爾細胞癌。

其次，PD- L1相關作用機制和藥物開發前景：腫瘤細胞表達的PD-L1通過與T細胞的細胞表達程序性細胞死亡1（PD-1）相互作用，科學界發現在抑制信號的誘導當中起到關鍵作用。另外，PD-1/PD-L1的這種相互作用，還可導致對腫瘤特異性T細胞反應的抑制作用，成爲腫瘤免疫逃避機制。下一篇，小番健康會繼續詳細地介紹全球目前PD-1/PD-L1動物模型研究和基於該方向用於HBV小分子開發的進展。

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