巴西：公佈科興疫苗三期臨牀試驗最終結果

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撰文|周葉斌

編輯|邸利會

中國已有多個新冠疫苗進入實用。其中，國藥與科興的三支滅活疫苗是最早進入三期臨牀試驗、最早獲得緊急授權的一批疫苗，也是現在我們推廣接種中的主流疫苗。在獲批緊急授權時，疫苗往往會公開一個整體有效性數據，比如國藥公佈過總體有效性爲79.3%，科興公佈過巴西三期臨牀試驗總體有效性爲50.65%。

這些數據固然有參考價值，但只是臨牀試驗結果的很小一部分。缺乏詳細數據、試驗細節的支撐，很難完善評估一個疫苗的有效性、安全性。這對於提升民衆接種的意願以及最終提高疫苗接種率都是有負面影響的。

最近，科興滅活疫苗有兩項重要研究結果以預印版論文的形式發表，一項是2020年夏天到12月底在巴西做的三期臨牀試驗，另一項則是在巴西馬瑙斯市今年1月19日到3月25日的真實世界數據分析。

這兩篇論文的發表，讓我們對科興疫苗有了更詳細的瞭解。

有效性、安全性到底如何？

這兩項研究都是以醫務人員爲研究對象。由於巴西當地疫情嚴重，醫務人員接觸並感染到新冠病毒的概率非常高，以他（她）們爲研究對象可以在較短的時間內收集到分析結果所需要的感染病例數，大大縮短試驗所需的時間。

科興疫苗在有效性安全性上到底交出了什麼樣的答卷呢？由於三期臨牀試驗有偏差少，可靠性高的優勢，我們要先看看這個試驗的結果。

像科興這樣的兩針型疫苗，我們一般認爲，疫苗的免疫保護從第二針接種完的兩週後就完全建立了。科興在巴西的臨牀試驗有9823名志願者符合這個條件（4953人在疫苗組，4870人在安慰劑組）。其中疫苗組記錄了85例有症狀的感染，安慰劑組則有168例。

有效性是50.7%。這是基於所有有症狀的感染。

對於新冠來說，我們還特別關注一個問題，就是疫苗對重症的保護作用是什麼樣的。

在這個問題上，做三期臨牀試驗的研究人員對此也專門做了分析。對於中症，如果看臨牀症狀評分達到了3（評分越高，越嚴重）的病例，疫苗組有隻有5例，而安慰劑組有30例，有效性是83.7%。如果看評分在4以上或重症，那疫苗組裏一例也沒有，而安慰劑組分別由10例與6例。

雖說隨着病症嚴重程度的增加，病例數很少，統計學上的效力有限，但至少疫苗顯示了良好的防重症趨勢。

這些是第二針兩週後的結果，那打了一針疫苗還有效嗎？

這個問題沒法根據目前的臨牀試驗結果來回答。因爲試驗裏絕大部分受試者第一針打完兩週後就接種了第二針，沒有足夠的只打了一針的人做分析。從疫苗接種組與安慰劑組感染率的曲線看，第一針後兩週起兩組也開始有了差異，所以疫苗或許自此就開始有保護作用了。如果從第一針打完兩週後算起，有效性是57.9，但這是建立在絕大部分受試者接受了第二針疫苗的基礎上，不是單獨一針的有效性。

科興疫苗接種組與安慰劑組感染率曲線（來自引文1）

以上有效性數據都來自巴西去年的三期臨牀試驗，如我們之前所言，當時巴西的疫情以原始病毒株爲主。但如今世界範圍內出現了多個有免疫逃逸傾向的突變株，去年的疫苗對今年的病毒還有效嗎？這個問題是很多人關心的。

巴西也是目前受新冠突變影響最大的國家之一。地處亞馬遜雨林馬瑙斯市在今年就遭受了巴西突變株P1導致的第二波疫情。由於當地很多醫務工作人員已經接種了科興疫苗，美國與巴西的研究人員就此做了回顧分析。

發現在接種一針科興疫苗兩週後（注意這是按接種一針兩週後時間算起，不是說只接種一針），感染有症狀新冠的風險降低了49.6%。這與我們上述提到的三期臨牀試驗結果是比較一致的。考慮到一些病毒基因組監測顯示目前馬瑙斯市的P1突變株佔了總感染病例的80%，這一研究意味着科興疫苗對此突變株很可能仍然維持着有效性。

這對深受突變病毒株所害的巴西是一個好消息。

除了有效性外，安全性也是同等重要的問題。從三期臨牀試驗結果來看，科興疫苗的安全性非常不錯。

最主要的不良反應是注射點疼痛（疫苗組77.1%，安慰劑組66.4%）。不良反應的發生率在肥胖與心血管疾病患者中更高，但考慮到試驗中嚴重不良反應事件非常少，對於這些基礎疾病患者，疫苗的整體安全性仍然不錯。

最爲關鍵的是，這些安全性數據是基於一半的受試者已經在完成兩針疫苗接種後跟蹤了兩個月的時間上的。根據以往疫苗研發的經驗，絕大部分不良反應會在疫苗免疫反應完全建立後的兩個月內發生。所以兩個月的跟蹤時間才能比較好地評價一個疫苗地安全性，科興疫苗目前滿足了這一標準。

仍有不少缺憾

無論是三期臨牀試驗的結果，還是馬瑙斯市的真實世界數據分析，科興疫苗都爲我們提供了非常寶貴的詳細數據。

從安全性角度看，科興疫苗在三期臨牀試驗中沒有出現嚴重的不良反應，也做到了相對充分的中位兩個月跟蹤時間。這是非常不錯的。

從有效性看，針對有症狀新冠感染50.7%的有效性，相較mRNA疫苗以及強生腺病毒疫苗而言，確實低了一點。

雖說不同臨牀試驗的結果不能直接比較，但根據接種後血清中和抗體數據，滅活疫苗的抗體誘導低於康復者血清，而上述提到的三個疫苗都高於康復者血清的3-4倍。參考多項不同研究結果，滅活疫苗在有效性上低於另外幾個疫苗是比較符實的。

當然，50.7%的有效性並非不好。

我們一定要注意，一個疫苗有效性50%不是說接種的人只有一半有效，另一半打了白打。而是說接種疫苗的人，相對未接種的，感染疾病的風險會降低50%。通過一個安全性很好的預防性措施——疫苗接種，讓我們減少50%的患病風險，這是非常好的選擇。

那是不是說，科興在巴西的這兩項研究結果就解決了所有問題呢？

也不是。這兩項研究仍然有不少缺憾，有待今後進一步的研究來解決。

最顯著的一些問題或許與兩項研究的樣本量、統計效力有關。

仔細看兩個研究的有效性結果，除了具體的有效性數字外；另一個需要考慮的是 “95%置信區間”，這關係到我們得到的有效性數值有多可靠。

比如，我們再去重做一個巴西三期臨牀試驗，總體有效性還會是50.7%嗎？“95%置信區間” 可以告訴我們，如果能重複這樣的試驗無數次，大概率的結果會在什麼範圍裏。

科興巴西三期臨牀試驗的置信區間是36%-62%。這是一個非常大的範圍，對比輝瑞/BioNTech的三期臨牀試驗結果，“95%置信區間” 是90.3%-97.6%——這反映了我們的試驗在統計學效力上確實不如它們的高。

同樣的問題也反應在重症保護上，巴西三期臨牀試驗 “95%置信區間” 是56.4%-100%。雖然我們在這個試驗裏算出來的數字是100%，但這麼大的置信區間範圍，說絕對的100%重症保護作用就值得商榷了。

關於巴西突變株的真實世界數據分析也有這個問題。

對於有症狀的感染，分析出來的有效性是49.6%，但 “95%置信區間” 是11.3%-71.4%。這些不是說科興的有效性數據、重症保護作用不可靠，而是說我們還要進一步的研究來繼續驗證明確疫苗的有效性。

有些問題也有待進一步的研究來澄清。

比如，馬瑙斯市真實世界數據分析裏，接種疫苗的人在剛接種後的兩週，感染新冠的風險比沒接種的還高。這一現象很難理解，或許只是因爲樣本量小導致的偶然現象，但仍然值得進一步分析。

回到與科興疫苗目前實用有關的問題。巴西三期臨牀試驗裏做了一小部分接種者的血清中和實驗，顯示對巴西突變株P1的中和能力沒有改變。而最近在《新英格蘭醫學雜誌》上的血清中和實驗裏，國藥與科興的接種者血清對南非突變株中和能力都有明顯下降。考慮到巴西突變株P1與南非突變株共享棘突蛋白上多個關鍵突變，這種差異值得進一步研究。

除了血清中和實驗外，目前多項研究顯示新冠突變株尚未擺脫T細胞免疫。根據滅活疫苗的特點，國藥與科興的疫苗恐怕不會刺激足夠的T細胞免疫。但這仍需要真實實驗數據來評估。畢竟Moderna的mRNA疫苗在早期動物模型中未誘導明顯的T細胞免疫，但在後來的臨牀試驗中仍展現了一定的T細胞免疫。T細胞免疫研究與血清中和實驗一樣，都是評估疫苗對突變株有效性是否有變的重要手段，面對愈演愈烈的病毒突變威脅，相關工作是亟需的。

在科興的一二期臨牀實驗裏，更長的兩針間隔時間（間隔四周對比間隔兩週）對應了更多的中和抗體形成。最近高福院士也提出說，要考慮通過調整兩針疫苗接種間隔等手段，優化疫苗保護率。這一想法在免疫學原理上不無道理。

遺憾的是，在巴西的三期臨牀試驗裏，兩針間隔超過三週的人很少，無法確認延長間隔是否真的增加了有效性。這是涉及到我們如何科學制定接種方案、優化接種效果的大事，今後也必須要有嚴謹的試驗驗證纔行。

科興三期臨牀試驗的另一缺陷是老年人太少。

這是以醫務工作人員爲研究對象的必然缺陷，只有入組人數的5%左右。這就使得明確疫苗對老年人的有效性與安全性有困難。

有效性或許可以通過小規模試驗檢測老年人接種後中和抗體的滴度來解決。但安全性是沒法用這種方法來取巧。

其實疫苗的安全性也不是在三期臨牀試驗中驗證完了就萬事大吉。像最近阿斯利康/牛津大學疫苗的血栓問題就說明了，對於極罕見的不良反應，僅有大規模三期臨牀試驗是不夠的，還要在疫苗上市後做好安全性跟蹤。科興疫苗在三期臨牀里老年人數據就有缺失，意味着我們在上市後的追蹤監管更要仔細。

最後，科學研究都是不斷進展的，沒有一個試驗會盡善盡美，回答所有疑問。國外的疫苗臨牀試驗如此，我們自己的疫苗試驗也是如此。希望科興的疫苗以及其它國產疫苗能通過以後進一步的研究，取得更完善詳盡的有效性安全性數據，爲全世界的疫情控制做出貢獻。

背景知識

三期臨牀試驗與真實世界研究，各具價值

三期臨牀試驗是前瞻性研究，通俗得講就是我們事先設計好試驗流程、方案，然後按照設計去執行試驗、收集數據，試驗做完了，再分析結果，得出結論。

科興在巴西的三期臨牀試驗，根據分析疫苗有效性需要的數據量，事先就確定了大概要招募13000名志願者（一半接種疫苗，另一半接種安慰劑），整個試驗遇到61例病例可以做中期分析，遇到151例病例可以做主要有效性終點分析。

這種前瞻性研究的優勢是偏差少。

以科興的三期臨牀試驗爲例，志願者入組時就根據年齡、性別、基礎疾病等信息隨機分配到疫苗組與安慰劑組。這樣，兩組間除了接種的是否是真疫苗外，沒有別的區別會引起結果有別。同時還是雙盲，志願者、執行接種的護士以及評估確診感染的研究人員都不知道誰打了疫苗，誰打了安慰劑，也防止了人爲主觀偏差的引入。

我們經常強調，檢驗一個新藥，包括一個新疫苗的金標準是隨機雙盲的三期臨牀試驗，因爲這類試驗把其它干擾因素都儘可能排除了，只看研究藥物的作用。

三期臨牀試驗有其不可取代的重要性與優點，但也有缺點，最明顯的一個是耗時長。

像科興在巴西的試驗，從2020年7月21日開始招募志願者，一直到12月16日才招募完近13000名受試者。要注意，試驗不是招募完志願者就完了，科興的試驗裏志願者入組後要間隔兩週接種兩針疫苗，有效性則要從第二針接種完的兩週後（免疫反應完全建立）開始算起。

像新冠這樣疫情波動非常大的疾病，如果我們只靠三期臨牀試驗去研究分析疫苗的有效性與安全性，往往會出現計劃趕不上變化的情況。

比如，新冠現在出現了很多個可能有部分免疫逃逸的突變株，在巴西就有P1突變株——我們俗稱的巴西突變株。科興做三期臨牀試驗的時候，當地還沒有這個突變株，但現在它已經是巴西的主流新冠病毒株了。那科興疫苗對這個突變株有效嗎？如果再去做個三期臨牀試驗來驗證，那我們可能要等到2022年才知道結果了，那時候說不定主要流行的突變株又變了。

面對這些“變量”，我們需要其它研究方法來補充疫苗有效性的研究驗證。

其中一種就是真實世界數據分析。不同於三期臨牀試驗，真實世界數據分析是回顧性研究。

科興疫苗在巴西馬瑙斯市的真實世界研究，是回溯分析了當地1月19日到3月25日這一時間段裏，醫務人員中間的新冠感染數據。看看感染的人裏，哪些打了疫苗，哪些沒有打，兩類人的感染率有沒有區別。

這種回顧性分析不像前瞻性研究，很難排除“分組”時有其它潛在差異造成干擾，但可以現在就告訴我們，科興對巴西的P1突變株是否還有效，不用說過一年半載才知道結果。

也正因爲這些各自的特點差異，科興疫苗去年在巴西的三期臨牀試驗與今年的真實世界數據分析都很重要——

一個是在偏差最低的情況下，從最基本的層面來告訴我們，這個滅活疫苗的有效性、安全性到底如何。另一個是在波動的疫情下，實時告訴我們，疫苗對新出現的突變株，有效性是否有變。