PD-1的新援军“肿瘤电场治疗”，有望开辟实体瘤治疗的第二春

对于肿瘤电场治疗（TTFields）大家可能并不陌生， 2020年5月获批用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的胶质母细胞瘤，以及作为单一疗法用于复发胶质母细胞患者的治疗。

但是肿瘤电场治疗（TTFields）并未止步于此。

图1、第二代Optune肿瘤电场治疗设备

上周，再鼎医药与Novocure联合宣布了肿瘤电场治疗用于非小细胞肺癌的III期关键性研究LUNAR的最新进展。独立数据监察委员会（DMC）表示，LUNAR研究无需按原计划入组534名患者，这对于随机被分配到对照组的患者来说可能不符合医学伦理，建议研究样本减少至276名患者，并将随访时间缩短至12个月。

一、玄乎但有效，科学认识肿瘤电场治疗

很长时间以来，我们对癌症治疗的认识停留在手术切除、放射线轰击、静脉注射或口服药物。而对佩戴在身上的肿瘤电场治疗持有怀疑态度。

肿瘤电场治疗是一种通过便携式、无创的医疗器械实施的疗法，其原理是通过低强度、中频（100-300 kHz）交变电场，作用于增殖癌细胞的微管蛋白，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长，已经成为继手术、放疗、药物疗法之后的全新肿瘤治疗手段。

图2、肿瘤电场治疗干扰肿瘤细胞的有丝分裂

肿瘤电场治疗能设定频率，实现只干扰肿瘤细胞增殖，对正常的细胞无影响。

二、肿瘤电场治疗与PD-1或化疗联合有望迎来突破

PD-1类药物的上市极大地丰富了抗癌的武器库。很多之前无治疗策略的实体瘤能受益于PD-1类抑制剂的治疗。但PD-1药物的特点是单药治疗有效率低，为了提升PD-1类药物的治疗应答率，现在逐渐开始将化疗、放疗、靶向治疗与PD-1联合。

通过将化疗等治疗加上去，很多PD-L1阴性表达的肺癌患者可以使用到PD-1，但是这也付出了代价，患者往往可能出现严重的不良反应，甚至提前中断治疗。

由于肿瘤电场治疗独特的治疗机理，因此科学家想到了将肿瘤电场治疗与免疫检查点抑制剂联用的策略。

图3、动物模型试验证实了肿瘤电场治疗联合PD-1的效果

如上图所示，在移植了人体肺癌细胞系的老鼠身上，科学家验证了PD-1与肿瘤电场治疗联合使用的效果。不管是PD-1单独使用，还是肿瘤电场治疗单独使用，都没有将PD-1与肿瘤电场治疗联合应用的治疗效果更好，表现在肿瘤病灶显著缩小，免疫细胞的浸润增加。于是，科学家开展了将这两种治疗手段用于非小细胞肺癌的临床试验。

LUNAR研究是一项III期关键研究，旨在评估肿瘤电场治疗联合免疫检查点抑制剂或多西他赛，与免疫检查点抑制剂或多西他赛单药治疗相比，在接受含铂化疗中或化疗后疾病进展的IV期非小细胞肺癌患者的疗效。LUNAR研究的中国牵头专家是中山大学肿瘤防治中心的张力教授。

上周，再鼎医药和Novocure共同宣布了LUNAR的最新进展，目前LUNAR研究的数据仍处在保密阶段。独立数据监察委员会（DMC）表示没有证据表明肿瘤电场治疗会增加系统毒性，临床试验应该继续开展。

基于对随机分配至对照组的患者的关切，独立数据监察委员会（DMC）建议将临床试验入组患者数量缩减一半，同时将随访时间从18个月缩短至12个月。从癌度的理解来看，如果继续原来的临床试验设计，那么对那些被随机分配到对照组的患者是不公平的，也就是如果试验组和对照组的疗效数据已经非常明确，那就应该缩短数据随访时间，提前揭盲。这样才算是符合临床试验的医学伦理。

也就是，肿瘤电场治疗不管是与PD-1还是和多西他赛联合，都可能在不增加系统毒性的基础上，增加了晚期肺癌患者的生存获益。这些将实现对晚期肺癌治疗格局的突破。

此外，肿瘤电场治疗在肺癌一线治疗的适应症上也开展了探索性研究。2020年下半年，肿瘤电场治疗联合PD-1的K药一线治疗肺癌的II期临床试验在美国启动，主要针对胸腔内晚期或转移性PD-L1阳性的非小细胞肺癌。主要评估客观缓解率、总生存期和无进展生存期及安全性。

三、独特的杀伤机制，有望成就肿瘤治疗的第二春

由于肿瘤的异质性和进化的特点，单一治疗药物和手段正在逐渐向多种治疗手段综合治疗过度。通过将传统的放化疗与靶向、免疫治疗联合，正在逐渐改变晚期肿瘤治疗的格局。

由于肿瘤电场治疗（TTFields）独特的杀伤癌细胞的机制，该疗法可与多种治疗药物配合，也可能会改善目前多种实体肿瘤的治疗格局。