編者按

近期的研究表明，腸道菌羣可以調節機體的情緒、認知、記憶等，並且與焦慮抑鬱、孤獨症、阿爾茨海默病等神經疾病存在密切關聯。那麼腸道菌羣是如何影響腸道與大腦之間的交流呢？

今天，我們特別關注Cell雜誌發佈的“SnapShot: The microbiota-gut-brain axis”。希望本文能夠爲相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啓發和幫助。

腸道菌羣對大腦的發育影響

腸道菌羣從生命的最初階段就開始影響宿主的生理特性。腸道菌羣的改變可能會對包括大腦在內的器官系統發育的關鍵過程造成損害。

動物研究表明，因無菌飼養、使用抗生素治療或其他環境因素影響，造成母體微生物組或出生後的早期微生物組改變，可能會導致子代的大腦免疫、血腦屏障通透性、大腦結構和神經迴路在調節神經元的產生、特性和成熟方面出現異常。

這些影響會持續到成年，並易導致長期的行爲缺陷，這突出了在神經發育的關鍵窗口期，維持微生物組平衡的重要性。雖然微生物組對胎兒穩態的影響的證據正在噴湧而出，但還需要進一步的研究，來揭示腸道微生物調節早期大腦發育和成熟的確切機制。

腸道菌羣和大腦之間的交流

腸道菌羣和中樞神經系統（CNS）之間的交流至少可以通過三條平行且相互聯繫的途徑實現。

途徑1：免疫

腸道菌羣與腸道免疫系統之間存在密切的互作。包括代謝產物（例如短鏈脂肪酸 SCFAs）和膜成分（例如多糖 A）在內的微生物組成分均可影響免疫穩態，形成促炎或抗炎的局部免疫反應。

微生物與局部免疫細胞的相互作用，可導致超越胃腸道功能的變化，例如，改變進入體循環的細胞因子的釋放，或調節位於其他身體部位（如大腦）的免疫細胞。

除了對周圍免疫細胞的作用外，據報道，腸道菌羣還可以調節位於大腦的免疫細胞——小膠質細胞的發育、成熟和功能。

在神經炎症的背景下，血腦屏障通透性的改變，可促進微生物組分通過這一屏障，以及外周免疫細胞對腦實質的侵襲。中風等疾病引起的大腦炎症會改變腸道菌羣的組成，從而導致惡性循環——腸道菌羣失調進一步加劇神經免疫反應，從而加重了大腦病理的嚴重程度。

圖. 腸道菌羣與大腦間的交流：ACTH，促腎上腺皮質激素；AMY，杏仁核；ASD，自閉症譜系障礙；CRH，促腎上腺皮質激素釋放激素；DMV，迷走神經背核；DRN，中縫背核；DRG，背根神經節；EN，腸神經元；HYP，下丘腦；GLP1，胰高血糖素樣肽-1；LC，藍斑核；MØ，巨噬細胞；NG，結狀神經節。NTS，孤束核；PBN，臂旁旁核；PYY，肽YY；THAL，丘腦；VTA，中腦腹側被蓋區；5HT，5-羥色胺（即血清素）。

途徑2：內分泌/系統性

微生物組分和代謝物，如次級膽汁酸、吲哚衍生物和 SCFAs，可以通過腸道內分泌細胞（EECs）和腸嗜鉻細胞（ECCs）發出信號，從而調節神經肽的分泌，例如可調節食慾的激素胰高血糖素樣肽-1（GLP1）和神經調節劑（如激素和神經遞質血清素）。

此外，某些腸道細菌可以直接合成和釋放神經遞質和神經調節劑（表1）。如果這些物質被吸收並釋放到門靜脈循環中，那麼，它們對中樞神經元活動的影響程度將取決於它們穿越血腦屏障的能力。

據報道，腸道微生物羣還與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸介導的神經內分泌信號通路有雙向互作。壓力誘導的 HPA 軸激活會影響腸胃功能，進而改變腸道菌羣的組成。相反，腸道菌羣的變化會改變 HPA 軸的功能，這一點可以從菌羣缺陷小鼠在平衡期和壓力反應中的糖皮質激素水平變化得知。

表1. 腸道細菌產生的神經調節劑

途徑3：神經

某些微生物組分、微生物調節激素和微生物依賴性免疫介質，可直接與腸神經系統及其支配的迷走神經和脊髓傳入神經相互作用。產生的局部信號可通過感覺神經迴路傳遞到參與認知、情緒、恐懼/焦慮、軀體感覺和/或進食行爲的大腦區域。

反過來，迷走神經和脊髓傳出神經會傳遞信號至腸粘膜，並直接（如通過脊神經衍生信號調節寄生蟲入侵）或間接（通過與腸神經系統的相互作用）影響胃腸穩態。

通過這種自上而下的信號或微生物相關分子調節腸道內神經元的活動，最終可影響胃腸道生理、局部免疫功能和腸道菌羣的組成。

交流途徑間的互作

構成菌羣-腸-腦軸的免疫、內分泌、系統和神經通路是高度複雜和相互關聯的。

例如，刺激腸道免疫細胞可導致局部和全身釋放炎症細胞因子，影響腸道和大腦的通透性，促進微生物副產物進入門靜脈循環和腸壁，調節局部神經末梢的興奮性，並最終改變大腦的平衡。

此外，被確定爲關鍵神經調節劑的某些腸道微生物可以通過以上三種途徑影響中樞神經系統在生理和/或病理情況下的功能，這進一步突出了這些生物途徑之間的複雜關係（表2）。

腸道內分泌和神經系統之間的直接互動也已被揭示。EECs 的一個亞羣具有一種細胞質突起，即“神經節”，它與迷走傳入神經接觸，起興奮性突觸的作用。這種超微結構有可能可直接、快速地將與微生物有關的信號傳遞給大腦，並向大腦報告胃腸道的健康情況。

表2. 腸道微生物對宿主神經功能的調節

未來展望

菌羣-腸-腦軸涉及跨器官系統的複雜相互作用，這些相互作用涉及多種途徑，併發生在不同的時間尺度。

新的分子和細胞介質不斷湧現，有可能會進一步揭示出行爲背後的綜合系統相互作用的基本見解，並可能進一步確定治療大腦和行爲障礙的新靶點。

不過，這都需要更多的研究來揭示健康和疾病狀態下菌羣-腸-腦軸信號傳遞的基本原理和精確機制。

參考文獻：

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https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867421003500

作者｜Gulistan Agirman 和 Elaine Y. Hsiao

編譯｜Johnson

審校｜617

編輯 | 晴晴大人