艾滋病=绝症？这些人幸运地逃脱了死神的魔掌

▎药明康德内容团队编辑

“我们结婚吧，趁活着。就算过半年、半个月，我们也是夫妻，死了就能堂堂正正地埋在一块儿，也是个家。” 郭富城与章子怡主演的《最爱》曾赚足了眼泪，因为卖血全村都是艾滋病人，村民能做的只有埋葬彼此与等死。在许多人眼里，“艾滋病”与“绝症”画了等号，然而有那一小部分幸运的人群，他们成功地自愈或被治愈了。

“柏林患者”——全球首例艾滋病治愈者

1995年，美国人蒂姆西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）在德国柏林被确诊出受到HIV感染，因此被称为”柏林患者”。更糟糕的是，2007年，他又患上了一种叫急性髓系白血病（acute myeloid leukemia）的血液癌症，蒂姆西因此接受了一名对HIV有天然抵抗力者的骨髓移植。为蒂姆西捐赠骨髓的人恰巧在一种名为CCR5的基因上出现了罕见的基因突变。

人体中有一类白细胞趋化因子（chemokines）及相应的细胞受体，它们参与白细胞和淋巴细胞的免疫调控。CCR5的中文名是趋化因子受体5，它是白细胞表面的一种蛋白受体。CCR5基因编码这一蛋白。

HIV专门攻击人体内CD4阳性的淋巴细胞，在淋巴细胞体内增殖，再破坏淋巴细胞，导致细胞裂解，从而继续感染摧毁其他的淋巴细胞，因此艾滋病又被称为获得性免疫缺陷综合征。早在1996年，研究人员就发现在CD4之外，CCR5是HIV进入细胞的两个共受体（co-receptor）之一，某些HIV病毒株进入淋巴细胞需要与细胞表面的CCR5结合。CCR5基因突变则相当于锁上了门，使携带这种基因变异的人对HIV感染具有抵抗力。

▲HIV入侵淋巴细胞需要与细胞表面的CD4和CCR5受体结合（图片来源：US National Institutes of Health - National Institute of Allergy and Infectious Diseases， Public domain， via Wikimedia Commons）

接受骨髓移植之后，蒂姆西体内新产生的淋巴细胞就在CCR5基因上都携带突变。HIV因此无法进入其淋巴细胞，无法在人体生存。手术3个月后，蒂姆西的血液中就再也检测不出HIV病毒。他从而成为世界上第一个被治愈的艾滋病患者。

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“伦敦患者”——全球第二位HIV感染治愈者

“伦敦患者”自称亚当·卡斯蒂列霍（Adam Castillejo），是一位来自委内瑞拉的移民，在伦敦做助理厨师。因为同时患有白血病和霍奇金淋巴瘤，医生给他做了骨髓移植。他在2016年接受了一次干细胞移植手术。与“柏林患者”一样，他接受的骨髓移植供体也携带了CCR5基因突变。亚当在2017年9月就停止服用抗病毒药物，18个月来体内一直未检测出活跃的HIV病毒。

然而骨髓移植风险极大，仅用于生命垂危的癌症患者，因为可能会出现严重的感染与并发症。“柏林患者”就是因为肿瘤复发，接受了第二次骨髓移植术，他在术后出现严重的神经系统并发症，差点成为了植物人。另外同样的方法并不是对每个病人都有相同的效果。并且整个治疗过程与术后护理化花费巨大，加上携带CCR5基因突变的供体极少，这种方法无法作为治愈HIV感染者的普遍方法广泛推广。

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这些艾滋病患者能够自愈

（1）精英控制者（elite controllers）人群——EC1与EC2

对于全世界3500万HIV感染者中的99.5%或更多的人来说，药物是唯一能够抑制病毒的方法，然而对于一小部分人来说，他们天生能够不药而愈。2020年8月26日，发表在《自然》杂志上的一项报告中指出，对从一位名为EC2的患者身上提取的超过15亿个细胞进行分析后发现，这些细胞中没有一个具有正常功能的HIV拷贝（functional HIV copies）。虽然没有人能肯定完整的病毒是不是藏匿在他身体的某个细胞里，但这一发现表明，一些患者的免疫系统可能可以自行清除有害和顽固的病毒。

而对另一名为EC1的患者的分析显示，超过10亿血细胞中只有一个携带具有功能的HIV拷贝。这两名患者是被称为精英控制者（elite controllers）的罕见群体的一部分，这意味着他们能够在没有抗逆转录病毒药物的情况下维持非常低或检测不到的HIV水平，并且没有相关症状或明显的被病毒损害迹象。“（他们对HIV的控制）不只是几个月或几年，而是极其长期的。” 加州大学戴维斯分校医学院HIV研究人员Satya Dandekar博士说。

（2）为什么他们能不药而愈？

假设1：遗传变异

研究人员想知道精英控制者是如何长时间抑制病毒的，但一直很难弄清楚，因为没有人记录过HIV和精英控制者免疫系统之间的第一次战斗场景。“我们错过了免疫系统对病毒的最初攻击。因为当我们知道一个人是精英控制者时，这场战斗已经赢了。” Dandekar博士解释道。

加州大学旧金山分校的病毒学家Joseph Wong博士表示：“大约四分之一的精英控制者在关键免疫系统基因中存在遗传变异，这可能有助于他们控制病毒。但这也解释了为什么只有少数精英控制者会发生这种情况，而且这种情况很难转移到其他人身上。”

假设2：感染的是有缺陷的HIV病毒

Dandekar博士提出，精英控制者有可能感染了“温和”版本的HIV。因此，研究人员检测了64名精英控制者和41名服用抗逆转录病毒药物的HIV感染者细胞基因组DNA中嵌入的HIV病毒。这些精英控制者在没有服用药物的情况下成功控制HIV水平的中位时间达到9年，而名为EC2的患者在没有药物的情况下维持24年无法检测到病毒的水平。

HIV是一种逆转录病毒，这意味着它的遗传信息储存在RNA中。逆转录酶将这些RNA指令复制生成DNA，DNA可以插入到宿主的DNA中。但逆转录酶容易出错，常导致病毒复制缺陷或不完整。“因此，我们之前认为精英控制者可能携带着一些没有正常功能、不能制造传染性病毒的缺陷版本，”哈佛医学院的Xu Yu教授说，“但令我们惊讶的是，相反，研究中的大多数精英控制者体内的病毒比预期的更完整。”

假设3：病毒插入患者DNA的落脚点不同

在大多数感染HIV的患者中，病毒DNA会插入到人类细胞基因组中编码蛋白的基因附近或基因里。研究人员曾认为，可能在精英控制者中，这种病毒被困在称为异染色质（heterochromatin）的特殊区域里。这些区域编码蛋白的基因较少，而且染色质的结构不利于基因的激活和表达。在异染色质中插入HIV的DNA序列就像把HIV放入箱子再锁上。这些HIV的病毒DNA可能会短暂地激活并产生具有传染性的病毒，但大多数情况下并不表现出活性。

Xu Yu教授及其同事研究了精英控制者是否有将病毒DNA转向异染色质的倾向。但在实验室的培养皿中，精英控制者细胞中的引导蛋白仍然指导HIV插入接近基因的位置，与普通患者细胞中的情况无异。

因此，也许不是精英控制者在感染初期就幸运地将艾滋病毒困在了异染色质中，而是精英控制者的免疫系统清除了产生功能性病毒的细胞，只留下病毒的破损拷贝和已经锁定在异染色质中的完整版本。精英控制者的免疫系统究竟是如何做到这一点的还不得而知。