超指南用藥，到底是診療需求無可避免，還是醫生爲謀一己私利的表現？

撰文 | 韋曉寧

“醫學界”昨日發佈報道《張煜“忍無可忍再發聲”：請求公開辯論！腫瘤專家們怎麼說？》後，許多讀者留言提到診療指南的問題：

陸巍醫生超指南治療的方案是否合理，是“腫瘤門”事件的焦點之一。在腫瘤診療的過程中，到底能不能使用超出指南的方法？

實際上，就在國家衛健委公佈“腫瘤門”部分調查結果的同場新聞發佈會上，國家癌症中心主任赫捷已經談到了這個問題：“基於目前比較有限的醫學證據所制定的診療共識、指南，甚至是標準，不太能夠跟得上醫學的發展……應該基於較爲充分的臨牀證據給患者一些超適應證，或者是超指南的治療。”

赫捷同時還是中國臨牀腫瘤學會（CSCO）指南的主編，而CSCO指南每年一更新，是中國腫瘤醫生能夠運用最權威、最先進的診療手冊。作爲判斷腫瘤診療是否規範的“金標準”，指南的滯後性在業內卻是共識，這一矛盾從何而來，又該如何化解？

800位頂級專家，每年一更新，

仍無法滿足診療需求

國家衛健委公佈“腫瘤門”部分調查結果的前幾日，國內一年一度的腫瘤界盛事——中國臨牀腫瘤學會（CSCO）指南大會在北京召開。大會召開的前一日，CSCO監事長、哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍接受媒體訪問的文章《馬軍教授回覆腫瘤醫生爆料：因噎廢食，是腫瘤治療的倒退》發佈，引起業內熱議。

馬軍在文章中提到，綜合考慮現代醫學在腫瘤治療領域的未知程度和臨牀科研需要，建議超適應證和超範圍治療在國內的一些具備科研能力、承擔定向課題的大型醫院纔可以開展，而地市級以下醫院應該遵循基本規範化的治療原則。

大會召開第二日，文章被刪除。

衆所周知，腫瘤診療指南歷來具有一定滯後性，連號稱在國內較爲超前的CSCO也不例外，超指南方法在腫瘤診療中並不少見。此次大會的主題又是指南更新，於是，指南的先進性與滯後性，成爲醫生們私下討論的話題之一。

“假如說你完全按照指南去治療，很多患者可能在身體狀況很好、還有治療機會的時候你就得停下來了，豈不是對患者來說也是一個特別絕望的事情？”大會間隙，北京某三甲醫院的一位腫瘤科醫生向“醫學界”表示，“如果達不到指南推薦的高度，我們就會考慮其他比較強烈的循證醫學證據。”

在世界範圍內，被稱爲“全球腫瘤治療聖經”的是美國國家綜合癌症網絡（NCCN）出版的指南。而CSCO指南在5年前出世之時就被當作是NCCN指南的本土改良版，“具備了中國證據，兼顧藥物可及性”。過去5年，超過800位國內頂級腫瘤學專家參與了指南編寫，致力於打造中國腫瘤治療的“口袋書”“風向標”。

與業內負面話題形成對比的是，本屆CSCO指南更新被報道爲“大豐收的一年”，除了23部已有指南全部更新外，還新出版了10個病種的指南。無論業內發生的事件和爭議如何，CSCO指南仍與它首次出版時一樣被寄予厚望，是“規範化治療的有利抓手”。

圖源網絡

矛盾的是，正如本文開頭赫捷所說，現有指南目前無法跟上醫學的發展。CSCO每年更新，爲何有時仍無法滿足診療需求？

先前落人一步，又趕上“新藥爆發的時代”

實際上，CSCO指南在制定時，已將不同層級的各類證據囊括在內，分爲五種：高水平的1A、1B類證據；稍低水平的2A、2B類證據；較低水平的3類證據。

其中，1A、1B類證據都是基於嚴謹的分析和大型隨機對照臨牀研究，專家支持率分別爲超過80%和60%～80%；2A、2B類證據是來源於一般質量的分析、小型隨機對照研究、設計良好的大型回顧性研究、病例對照研究，專家支持率同爲超過80%及60%～80%；3類證據多來自非對照的單臂臨牀研究、病例報告、專家觀點，這類證據專家無共識且爭議大，支持意見小於60%。

對於指南的作用，上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科主任醫師陸舜在2019年腫瘤免疫治療高峯論壇上將其比喻爲GPS地圖，“它能告訴我們從北京開車到上海有哪些路線，哪些是捷徑，哪些是彎路，哪些是死路。”

然而，正如赫捷所說，“癌症患者個體差異是很明顯的，治療也是很複雜的”，到了後線治療或遇罕見病例，指南列舉的幾種治療方案可能皆無法滿足診治需求。並且，近年時值馬軍言謂的“腫瘤新藥爆發的年代”，世界範圍內相關研究動輒數月內就有重大突破進展，運用新證據自主選擇新方案，成爲相當一部分腫瘤醫生的選擇。

——很明顯，每個患者個體的“路況”不同，且腫瘤診療手段的“公路”又在飛速建設中，一年一更新的“地圖”常常會有不夠用的時候。

事實上，比起美國的NCCN指南，中國CSCO指南的首次發佈已落人一步，也可以說不止一步——NCCN網絡於1993年成立，1996年即開始發佈第一版指南，如今一旦研究有了新進展，數月甚至數週內就會發布更新版本；CSCO學會的成立也並不晚，1997年建立，但直到19年後的2016年，CSCO指南才首次發佈。

對此，CSCO指導委員會主任委員、廣東省人民醫院教授吳一龍表示，這和我國的臨牀試驗水平發展速度有關。指南工作組組長、CSCO基金會理事長李進則談到了我國的“地大物博”：“充分考慮到地區經濟發展不平衡的問題，兼顧藥物可行性，兼顧三甲醫院等大型學術醫院和縣鄉級醫院的巨大差別，綜上推薦診療級別。”

地大物博，或是CSCO指南制定落人一步的原因，也是其在部分地區無法被落實的原因。“我國貧富地區患者的五年生存率差距極大，主要原因就是不規範的治療。”馬軍稱，其團隊調查了北上廣地區的中心醫院，淋巴瘤5年生存率可達50—60%，和歐美國家基本相同；但是在市級醫院和縣、地區醫院調查的16890位病人，5年生存率只有37.2%。“因此指南的推廣必須沉澱到基層。”

而在一些一線城市的大醫院，當碰到罕見的或經多線治療的終末期患者，腫瘤醫生們往往敢於在指南的基礎上加以創新，沿循已有的循證醫學證據運用新藥、新療法，而這也是醫學進步的重要推動力量之一。

“如果沒有經驗治療，沒有創新治療，沒有多學科團隊合作的治療，很多創新根本無法進行，更不會有如今兒童白血病患者高達80%以上治癒率、淋巴瘤患者達50%的五年生存率。”馬軍說，“中國的腫瘤治療歷史只有60年……如果扼殺了腫瘤醫生積極性，我國的腫瘤治療水平很可能會倒退。”

要監管，也要增加藥品適應證

如果說超指南治療的情況無可避免，如何防止有醫生以此爲名義對患者進行過度診療、謀取一己私利？

《中華人民共和國執業醫師法》中有規定，醫師實施藥物治療應當堅持安全有效、經濟合理的用藥原則，遵循藥品臨牀應用指導原則、臨牀診療指南和藥品說明書等。在尚無更好治療手段等特殊情況下，可以由醫療機構建立管理制度，對藥品說明書中未明確、但具有循證醫學證據的藥品用法進行管理，由醫師徵得患者明確知情同意後實施臨牀藥物治療。

也就是說，在我國，若需超指南用藥，需要同時具備下列4個條件，缺一不可：

第一，藥品具有循證醫學證據；

第二，沒有其他更好的治療手段；

第三，患者知情同意；

第四，醫院需要建立相關管理機制。

對於以上條例，國家衛健委頒佈、今年3月份開始實施的《抗腫瘤藥物臨牀應用管理辦法（試行）》有所細化。辦法還規定，醫師如果沒有按照規定開具抗腫瘤藥物處方、使用抗腫瘤藥物而造成嚴重後果，或憑藉處方牟取不正當利益，均會被醫療機構取消處方權。

北京大學醫學人文學院醫學倫理與法律系教授王嶽向“醫學界”表示，要解決中國腫瘤醫生超指南、超適應證用藥的問題，監管是一方面，尊重企業知識產權利益、增加藥品適應證也是亟需行動的事情。

“藥企對說明書進行修改，這是需要大量三期臨牀實驗證據和資金投入的行爲。”王嶽說，因此，醫保部門在報銷環節不能簡單地把所有超說明書用藥拒付，而且，對於不同企業、相同化學名的藥物，反而應該優先把增加了適應證的藥品納入到報銷目錄中，以鼓勵企業增加藥品適應證。

然而，目前國內尚未形成將企業責任納入增加藥物適應證環節的良性機制，“如果企業的說明書中沒有這個適應證，但是臨牀都在超說明書用藥，實際風險不在企業了，而是在患者和醫生身上。”王嶽坦言。

回應“腫瘤門”事件之餘，焦雅輝還在發佈會上表示，我國對腫瘤的規範化診療已建立了監測和質控系統，下一步將加大工作力度，在行業內開展合理檢查、合理用藥、合理治療的專項整治行動。

而一名幾日前從外地赴北京參加CSCO指南大會的三甲醫院腫瘤科醫生告訴“醫學界”，在臨牀實踐中若需要超指南用藥，醫院建立機制統一管理、患者知情同意等條件都是“理想狀態”：“你能給他講，你看國家有這個法規，你就這樣用，那在臨牀中真的就很好笑了，咱也沒有那麼大的精力去給他講這些。”目前，中國的患者版CSCO正在規劃中，尚未出臺。

因此，該醫生寄希望於相關法規中的有關循證醫學證據的規定，“如果真出事了，它相對保護你。”

來源：醫學界

責編：李珊珊

校對：臧恆佳

製版：舒茜