仿製藥，一個令人無言的死局
仿製藥，一個令人無言的死局
來源｜正經社
作者｜削橙子 數據支持 | 勾股大數據
兩年前，一部《我不是藥神》將藥患之間的矛盾推上風口。
時至今日，程勇的那句“他才20歲，就想活命，他有什麼罪？”，聽起來依然讓人揪心。
現在的印度每天數十萬的新增感染，如何治療成爲一個天大的難題。
去年疫情還沒這麼嚴重的時候，10天8萬盧比，是患者在醫院治療新冠的最低費用，而印度國家統計局數據顯示，首都新德里80%的人口人均月支出大概爲5000盧比。
活命的代價，有時候是傾家蕩產，這樣的現實並不鮮見。喫藥難、貴，是這個世界上大多數人正面臨着的問題。
壹
便宜的仿製藥，等一個20年
市面上的藥品可以分爲創新藥和仿製藥。創新藥（也叫原研藥）療效可能是最新最好的，但是價格往往高昂；仿製藥則是創新藥專利過期後，在安全和療效上差不多的、價格低廉的仿製品。
創新藥的研發投資大、風險大、難度大、週期長，從發現可能成藥的新的先導化合物，到最終上市，前後通常需要10-15年的時間，並且一般的藥物研發，臨牀研究失敗的數量超過90%。
1984年，美國《Hatch—Waxman法案》規定原研藥的專利期限延長爲20年。換句話說，沒有本事搞研發的企業，就算想山寨也要等20年。
不過，20年的專利期並不長。由於新藥的專利申請在臨牀實驗之前，三期下來耗費6-7年，等到新藥拿到FDA（美國食品及藥物管理局）的審批，保護期已經過去了大半，想要在剩下的時間中儘快收回成本，只能高價售賣。
在醫藥領域，歐美一直都握有絕對的話語權。當下全球在研創新藥物2萬個，其中美國佔50%，歐洲佔40%，二者差不多算是卡住了全世界的脖子。而中國，由於近幾年纔開始發力，只有3%。
自從美國開始主導國際貿易體系，就很難有人能夠不遵守他的規則。2001年中國加入WTO，作爲條件，官方承認了美國藥品專利法。這以後，中國的仿製藥，要麼等20年，要麼私下高價拿授權。
在漫長的20年中，不幸患病的人只能購買價格貴的原研藥。比如全球銷量最高的修美樂，學名阿達木單抗注射液，主要用於治療類風溼關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病和克羅恩病等14種疾病，被譽爲“神藥”。但這個藥在2016年納入醫保之前起步價7000元，以兩支一個療程的用量計算，患者每年要花10-20萬元。
當然，中美這樣擁有較好醫保體系的國家，每年都會納入一些價格昂貴的原研藥，但整體上需要100%自費的原研藥總是佔多數。
至於在專利保護期間拿到授權的仿製藥，價格同樣不菲，主要原因在於授權費極高。2020年9月，復星醫藥拿到以色列Raziel Therapeutics公司原研藥RZL-012的許可授權，後者除了獲得高達7400萬美元的授權費，後續還要拿走一定比例的銷售提成。毫無疑問，鉅額的成本最後必然會轉嫁到消費者身上。
越過了專利這道門檻，也並非就萬事無憂了，藥物的山寨其實沒有想象中那麼容易。高考的知識點都在書本里，但是看完書的中國仿製藥企業，只考了60分，而一般認爲藥效達到原研藥的80%才能被稱爲仿製藥。
研發水平和製造工藝上的差距，或許可以從國內藥企的銷售費用遠超研發費用中找到答案。
不過，除了燒錢，還需要人才和時間才能將中間這條溝填平。直到現在多數人寧願選擇買高價的進口藥，這樣的情況或許在未來很長一段時間內仍會普遍存在。
中國老百姓面臨的，依然是創新藥買不起、仿製藥效果差的窘境。
貳
印度，仿製藥界的流氓
2002年8月17日，天氣略微有些潮溼，一名蘭伯西公司的高管在英迪拉·甘地國際機場登上飛機，準備飛往美國新澤西州的紐瓦克。
航班將近16個小時，但狂熱讓他毫無睡意。在隨身攜帶的行李箱裏，裝了5個文件夾，每個約3英寸厚，包含上千頁數據——他揹負着一項最高機密任務，文件中包含了將要提交給美國藥監局的“簡化新藥申請（ANDA）”的關鍵部分，這將是仿製藥領域有史以來最具利潤潛力的項目：蘭伯西將用這些數據申請史上最暢銷藥物立普妥在美國的第一版仿製藥。
立普妥，被華爾街的分析師稱爲“他汀類藥物中的權威”，1997年在美國上市，是歷史上第一個銷售額過百億美元的藥物，主要用於治療高膽固醇血癥和冠心病。
如果這名高管的目的被公之於衆，相信許多美國人都會對他表示歡迎，因爲僅在這裏就有1100萬靠立普妥降低膽固醇的患者，他們每年要爲此花掉近800美元。
得到消息的輝瑞高層有些擔心，此時立普妥上市才五年，其全球專利直至2011年纔將陸續到期。
但是就在去年，蘭伯西和另一家醫藥巨頭葛蘭素史克公司對簿公堂，堅稱自己的產品不在對方的專利範圍，這種“死纏爛打”最後意外成功，而葛蘭素史克的兩種專利藥品的市場價格迅速下跌了一半。
蘭伯西成立於1952年，最早因仿製一款羅氏的藥品鎮定劑Valium而出名。1969年市場上Valium出口價爲12000美元/kg，而蘭伯西的Calmpose就算包換120%的關稅也僅僅是3000美元/kg。
廉價的等效藥誰不想用呢？
對患者來說，蘭伯西這樣的公司幾乎就是救星，但在歐美的“醫藥貴族們”眼中，蘭伯西和流氓無異，其背後的印度更是妥妥的流氓頭子，因爲蘭伯西這種不講規矩的玩法就是官方默許的。
1970年，“印度鐵娘子”英迪拉·甘地頒佈了《專利法》，裏面指出：
1、認可專利的兩種形式：產品專利和過程專利；
2、藥品、食品以及農業化學品等產品本身不能授予專利，只對上述產品的生產過程授予專利。
換句話說，你做飯時先放米再放水，而我是先加水再放米，那麼sorry，你不能說我是抄襲。
這一法規促進了印度仿製藥快速增長，蘭伯西就是其中的佼佼者，2008年巔峯時期它在全球製藥業中排名第15位。到現在，印度仿製藥佔全球出口量的20%，滿足全球50%以上的各種疫苗需求，美國40%的仿製藥需求以及英國25%的藥品需求。
在印度有一句諺語，“我們不建立體系，我們想辦法繞過體系。”
但是無所不能的三哥真的能繞過歐美的規則嗎？當然不能，但是或許可以交換。
1995年印度與WTO達成《與貿易有關的知識產權協議（TRIPS）》，同意尊重修改專利法，既承認方法專利又承認化合物專利，但要求了10年的過渡期。
2005年，印度和TRIPS協議完成了對接，卻堂而皇之地又在這個框架之上又加了一套自己的遊戲規則：
1、新專利法只對1995年之後的新藥有效；
2、藥品的強制許可制度——在特定情況下，印度可以強行仿製專利保護期內的藥物，不過僅限於國內。
一如既往的流氓打法，這次卻意外地被專利國默認了。2007年德國拜耳公司的新藥Nexaver獲得了印度專利，這款藥可以治療晚期腎癌和轉移性肝癌適應症，但是價格高昂，每盒售價約爲28萬盧比（約5500美元），而印度人均收入才5.4萬盧比（約999美元）。
肥肉總容易被人盯上，其中有一家印度企業Natco向拜耳申請仿製藥授權不成，一怒之下將其告上法院，指責其未能充分實施該藥品專利爲廣大患者服務，由此申請對該藥品進行強制許可。
2012年3月，印度專利局宣佈允許Natco在Nexaver專利期滿之前可以生產仿製藥，並在印度本土內銷售，只需要每年僅支付給拜耳公司該款仿製藥銷售額的6%。
有意思的是，也正是在2005年，印度宣佈放寬藥物試驗限制。2012年，印度被曝出有多達57萬人被當做“人體小白鼠”，7年中475項試藥項目僅有17項通過檢查，有2644人因試藥死亡，由新藥副作用引發的事故超過12萬例，阿斯特利康、輝瑞和默沙東等歐美醫藥巨頭都涉及其中。
有人說，印度的仿製藥特權，是拿50萬條人命換來的。
這種觀點是對是錯難以評判，但至少有一點沒錯——仿製藥這一塊，印度是絕無僅有的特例。
叄
法律、錢包與性命
歷史上能被稱爲“奇蹟年代”的並不多，二戰後的美國絕對能算一個。得益於工業革命和兩次世界大戰釋放的巨量藥品需求，美國在製藥領域迅速崛起，一舉取代德國成爲世界頭號強國。當時，全球創新藥中有大約60%出自美國。
到70年代，美國就建立了一套自上而下的生物製藥工業體系，奠定了幾十年來遙遙領先的基礎。
美中不足的是，America的市場話語權，卻沒有惠及到American，相比其他國家，絕大多數普通人並未因此而有更多的受益。
2020年，美國吉利德公司率先開發出“抗疫神藥”瑞德西韋，本該是讓民衆驕傲的談資，但價格卻幾乎引發衆怒。對於擁有美國醫保的病人，一個5天的療程報價2340美元，超過90%的人的承受範圍。
說他們發國難財未免言過其實，畢竟這款藥物的研發費用超過10億美元，但要說他們只是按照原則辦事，嘴臉又顯得過於醜惡。
原研藥貴，在發達的美國同樣是個難題。
根據FDA仿製藥辦公室的年度報告，2020年美國市場上90%的處方是仿製藥，但僅佔所有藥費支出的20%。這種情況已經持續了很多年，前總統奧巴馬在2010年推出了平價醫療法案，由政府替民衆爲高價藥買單，一來被納入的數量不多，二來事實上最後這些費用還是會落到納稅人或者醫保人頭上，本質上區別不大。
橫在中間的，就是——專利。
在專利保護期內，其他人不得仿製，原研藥廠商獨享市場，所以往往越是能救命的藥物，價格越高。
2013年吉利德推出一款新藥索非布韋，它能夠治癒可以致人死亡的C型肝炎，不過對應的救命代價是12個星期的療程8.4萬美元，而在行使強制授權許可的印度只要500美元。
也就是說，無論是被卡脖子的仿製國，還是掌握核心的專利國，民衆面臨的問題並沒有太多不同——要麼掏空錢包買昂貴的新藥，要麼等20年喫便宜藥。
當然，還有一種辦法就是求助於“印度藥神”，只不過當初歐美藥企對印度豁免的條件之一是：處在專利保護期的印度仿製藥只允許在印度國內銷售。
20年，說長也長，說短也短。一種創新藥20年後可以惠及全人類，上到富豪，下到貧民，拯救無數的性命，是該被載入史冊的。只是，這20年中，承擔不起高價藥的患者，也想活下去。
所以，中美兩國每年都有大量的人去印度買藥，或者去印度“醫療旅行”，儘管這種行爲不被法律允許，需求卻越來越大，甚至形成一條條代購的產業鏈。
法和命，沒有哪一方是錯的。
又或者，正如電影中所說：“這世上只有一種病，窮病。這病是你治不過來的。”窮，或許纔是原罪。
肆
世界，在追逐利益中進步
“專利，給天才之火添加利益之油”，亞伯拉罕·林肯的這句名言，在藥學領域印證了一個又一個價值十億、百億的分子的成長。
美國著名經濟學家曼斯菲爾德的一項研究指出，如果沒有專利保護，60%的新藥不會被髮明出來。
醫藥產業有一個頗爲無奈的“雙十定律”：一款新藥從研發到上市，平均需要“10年+10億”的投入，單位是美元。並且，隨着醫藥工業監管法規越來越嚴格、可用靶點不斷被前人開發，新藥研發難度正逐年推高，目前一款新藥的研發時間已經快要逼近15年了、研發投入更是接近20億美元。
而仿製藥的出現，對創新藥會形成極大的價格競爭。2012年5月，輝瑞公司的萬艾可在韓國專利到期，第二天立馬有28個仿製藥上市，價格僅爲前者的三分之一，於是當月萬艾可的銷售額銳減了43%，市場價也被大大壓低。
如果沒有一定期限的市場獨佔權，創新藥企業投入的鉅額研發費用得不到市場的補償，這種情況會極大挫傷藥企進行新藥研究的熱情。沒有了冒險創新的積極性，藥物遲遲不更新，治療停滯不前，最終受傷害的還是患者。
世界的進步，從來都是在追逐利益的途中完成的。
1484年，哥倫布前往謁見葡萄牙國王，希望國王資助他的船隊向西航行，尋找前往東亞的新航道。像這樣的探索不僅危險重重，造船、購買補給、支付水手和士兵的薪水，需要龐大的資金，最大的問題在於投資能得到回報的可能性太小。於是，哥倫布遭到葡萄牙國王拒絕。
哥倫布並沒有放棄，他又帶着大膽的想法去找意大利、法國、英國的可能投資者，甚至還再回到葡萄牙一次，但每次都遭到回絕。最後，他決定到剛剛統一的西班牙，找當時在位的費迪南德和伊莎貝拉碰碰運氣。他聘請了一批經驗豐富的說客，終於說服了伊莎貝拉女王投資。
接着就像大家知道的，伊莎貝拉女王就像買中了樂透一樣，哥倫布雖然沒有找到當初說好的香料、瓷器、漆器等東方特產，但他的發現讓西班牙人征服了美洲，除了開採各個金礦銀礦，還種起蔗糖和菸草，讓西班牙的國王、銀行家和商人簡直是美夢成真。
一百年後，這些王公貴族和銀行家不僅荷包滿滿，而且碰上哥倫布的接班人時，願意提供的信貸金額也遠超過以往。
這之後的兩個多世紀，歐洲的船隊出現在世界各處的海洋上，人類開始以空前的速度認識整個世界，並且推動了天文學、大地測量學、力學和生物學的發展，這一時代被稱爲“地理大發現”。
茨威格的筆下，這是真正的“人類的羣星閃耀時”，但在經濟學中，只是成本和回報的權衡。成本是資本的投入，回報則是帶着鐐銬的奴隸和無數消失的民族，而在這個過程中，世界的進步更像是順手爲之。
道理相通，醫學的進步有賴於20年的專利保護，而爲此買單的是這20年中不幸患病的人。
從事醫學職業的人，都會學到希波克拉底誓言，其中有一句話：我願在我的判斷力所及的範圍內，盡我的能力，遵守爲病人謀利益的道德原則，並杜絕一切墮落及害人的行爲。
已經在想着上火星的我們，是不是走得太遠了？
伍
結 語
利益，從來都是驅動冒險和創新的最大源動力。我們如今取得的一切成就，本質上都是利益推動的，效率之高有目共睹。
但是橫衝直撞了這麼多個世紀，初心依然合不合適是個疑問，這樣的社會值不值得更應該去探究。
《未來簡史》中尤瓦爾將“幸福感”作爲21世紀人類發展的第二個主要目標，未來評價一個國家是否成功，GDH（grossdomestic happiness，國內幸福總值）大概會比GDP更合適一些。
而是否幸福的標準，最重要的是期望和現實的差距。
以前癌症無法醫治，是技術問題；而特效藥問世後，如果只是囿於買不起，就是整個社會的問題了。
經濟學是理性思維，總是一些冷冰冰的邏輯分析，但成本和回報並不總是唯一標準。
創新藥決定了健康水平上限的想象空間，廉價的仿製藥則決定了科技成果普及的廣度，二者之間的矛盾，是不是可以找到更好的方法解決？比如延長專利年限的同時強制降價，又或者大力發展國有藥企等等，雖然最後可能也沒有一勞永逸的法子。
仿製藥是一個令人無言的死局，但世界在進步的同時，人間總該多一些溫度。
