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啓愈生物在 2021 AACR 年會上發表兩篇摘要，報道了其Q-1802（Claudin18.2/PD-L1雙抗）的研究進展，並首次披露其HER2雙表位抗體/IL15免疫細胞因子的數據。Q-1802分別於2021年02月27日和2021年03月03日獲得美國FDA（NCT04856150）和中國NMPA（CTR20210800）臨牀試驗批准，一期臨牀近期將入組病人。
據悉，啓愈生物是目前全球唯一同時獲得靶向Claudin18.2雙抗中美臨牀批件的企業（如表1）。
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之前，啓愈生物的三功能抗體（CN202011330365.2）曾被醫藥筆記報道。已知雙（多）抗的結構形式也是多種多樣。然而，抗體類藥物研發（單抗、雙抗、多功能抗體）在藥物開發過程中均需要滿足兩個方面條件： 2：該抗體產品應具有良好的可開發性，產量高，工藝穩健；容易製劑，滿足臨牀要求的藥代動力學等。 Session PO.CL06.10 - Therapeutic Antibodies
695 - Preclinical evaluation of trastuzumab/pertuzumab/IL-15,a new trifunctional fusion protein, for HER2 positive cancer therapy
Session PO.IM02.10 - Therapeutic Antibodies, Including Engineered Antibodies
1862 - immunotherapy directed to tumor antigen by multi- specific antibody
啓愈生物的AACR摘要介紹了HER2雙表位/IL-15免疫細胞因子（結構如圖1A）和Q-1802雙抗（結構如圖3A）的進展。其中，HER2雙抗/IL-15爲Trastuzumab/Pertuzumab雙抗結構融合IL-15。 一、雙抗靶向細胞因子到腫瘤：Trastuzumab/Pertuzumab/IL15 白細胞介素15（IL-15）被認爲是癌症免疫治療的一個有價值的靶點，可以刺激T細胞，誘導細胞毒性T淋巴細胞的產生，促進自然殺傷（NK）細胞的發育、增殖和活化等。HER2在大約10%到20%的乳腺癌中過度表達，並與較差的預後相關。 啓愈生物開發了Trastuzumab/Pertuzumab/IL15三功能融合蛋白（QP34563457）。該分子可靶向HER2雙表位，阻斷其信號通路；利用HER2的靶向性將IL15靶向到腫瘤組織，刺激免疫反應，用多重機制殺傷腫瘤。 CHO細胞表達系統獲得的三功能融合蛋白, 通過 SDS-PAGE和HPLC-SEC證實其良好的理化性質（圖1）；採用ELISA和FACS檢測出其保持了與HER2蛋白的結合能力；細胞增殖抑制試驗顯示了其明顯優於Trastuzumab或Pertuzumab單抗及兩者聯用（圖2）；其保持了相對於兩個HER2單抗相當的ADCC活性；Mo7e細胞增殖實驗驗證其具有合適的IL15活性。進一步研究表明其在huPBMC-graft NCG小鼠模型中具有顯著的腫瘤生長抑制活性。 結果表明三功能融合蛋白比單一的抗HER2抗體Trastuzumab或Pertuzumab以及其聯合應用具有更高的生物活性，展現了更高效的HER2（+）癌症治療潛力。同時，其產量高，質量穩定，性能達到工業生產標準。 圖2 QP34563457對腫瘤細胞增值抑制作用：QP34563457對HER2陽性腫瘤細胞BT474、SK-BR-3、SK-OV-3均顯示出顯著的增殖抑制效果，明顯優於Trastuzumab或Pertuzumab單抗及兩者聯用（具有協同性）。 二、Q-1802（Claudin18.2/PD-L1 雙抗） 啓愈生物開發了靶向Claudin18.2及PD-L1的人源化雙特異抗體（Q-1802），用於治療表達Claudin18.2的實體瘤。Q-1802是啓愈生物第一個臨牀項目，同時也是全球首個同時靶向Claudin18.2及PD-L1的雙特異性抗體臨牀項目。 Claudin18.2特異性表達於多種腫瘤組織中，包括胰腺癌、食管癌、卵巢癌等，特別是在原發性胃癌及其轉移後癌症上往往可觀察到 Claudin18.2的表達。 Claudin 18.2單抗Claudiximab（IMAB362）在II期FAST研究（IMAB362聯合化療EOX一線治療 Claudin 18.2 陽性晚期胃/胃食管交界腺癌）臨牀試驗達到首要終點。IMAB362與化療聯用，相比於化療單用，能夠將患者總生存期延長接近4個月，獲得緩解的患者比例提高15%。在Claudin18.2高表達的患者中，IMAB362與化療聯用能夠將患者總生存期延長7.3個月，無進展生存期延長3個月。 2017年9月 Nivolumab（O藥）和 Pembrolizumab（K藥）分別在日本和美國獲批胃癌三線治療。最近O藥和K藥在美國獲批化療聯用胃癌一線治療，國內尚無胃癌適應症獲批。 Q-1802一方面可以通過Claudin18.2 抗體介導的效應細胞殺傷腫瘤，另一方面通過PD-L1抗體阻斷PD-1信號，同時激活天然免疫和適應性免疫反應。體內動物藥效驗證了上述機制，並顯示Q-1802藥效優於PD-L1抗體和Claudin18.2抗體的聯用。Q-1802可利用Claudin18.2 抗體將PD-L1 抗體特異性地靶向到腫瘤組織，顯著降低系統暴露量，降低副作用。 在皮下移植MC38-hPDL1腫瘤的C57BL/6-hPDL1轉基因小鼠模型上的藥效研究結果顯示4 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg的Q-1802和5 mg/kg的Tecentriq抗體均有顯著的抑瘤活性（圖3B）。 圖3 Q-1802結構示意及抑制MC38-hPD-L1移植瘤模型的小鼠腫瘤生長變化 在Claudin18.2中等表達模型中 Q-1802和IMAB362 analog均表現出顯著抗腫瘤活性（圖4B）；在Claudin18.2低表達模型（NUGC4- hCLDN 18.2）中 IMAB362 analog沒有表現出抑瘤活性，而Q-1802表現出顯著抗腫瘤活性（圖4A），顯示了Q-1802治療Claudin18.2低表達患者相對於IMAB362具有潛在優越性。 圖4 Q-1802和IMAB362給藥Claudin18.2低、中表達模型腫瘤生長變化 皮下移植MC38-hPDL1-mCLDN 18.2腫瘤的C57BL/6小鼠模型上的藥效研究結果顯示，Q-1802藥效優於Claudin18.2單抗（Q-1802-ΔPDL1 null）和PD-L1單抗（Q-1802-ΔClaudin 18.2 null）（圖5A）及它們的聯用（圖5B），展示了雙抗具備協同作用，即“1+1>2”。 圖5 Q-1802 雙抗協同抑瘤結果，QP30771461(Q-1802-ΔPDL1 null)，QP30891902（Q-1802-ΔClaudin 18.2 null） Q-1802雙特異抗體通過多重機制殺傷腫瘤（圖6）：靶向腫瘤細胞表面的Claudin18.2，在腫瘤處富集，降低潛在副作用；激活ADCC/ADCP；阻斷腫瘤細胞PD-L1與T淋巴細胞PD-1間相互作用，激活T 細胞；阻斷腫瘤細胞PD-L1與NK細胞、巨噬細胞上的PD-1間相互作用，激活NK細胞、巨噬細胞；阻斷樹突狀細胞、巨噬細胞、T細胞等免疫細胞上PD-1/ PD-L1間相互作用，解除免疫抑制，增強腫瘤抗原遞呈及免疫記憶。 在CMC方面，Claudin 18.2/PD-L1雙抗具有較好的理化性質，細胞株產量高，工藝優化產能可達到4g/L以上，產品純度高，穩定性好。臨牀前安評結果顯示Q-1802具有良好的治療窗口。Q-1802在臨牀前各方面均有出色表現，期待未來的臨牀研究驗證Q-1802優越的治療效果，爲腫瘤患者提供新的治療方案。 本文轉載自其他網站，不代表健康界觀點和立場。如有內容和圖片的著作權異議，請及時聯繫我們（郵箱：[email protected]）
