PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型）能参与调节肝低密度脂蛋白（LDL）受体的生命周期。研究发现，人体中PCSK9的功能获得性突变与家族性高胆固醇血症有关，而PCSK9的功能丧失性突变则会导致LDL胆固醇浓度降低，能预防冠心病，这使得PCSK9成为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中一个十分有吸引力的靶点。

目前已获批靶向抑制PCSK9的两款单抗（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）和一款siRNA疗法（inclisiran）均通过皮下注射给药。

5月12日，阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals 的研究人员在Science Translational Medicine上发表了靶向PCSK9的反义寡核苷酸（ASO）疗法AZD8233的相关数据。研究显示，在LDL胆固醇升高的人群中，AZD8233一次注射可使PCSK9降低达90％以上，LDL胆固醇最大平均降幅近70%，而且AZD8233口服给药的可行性也得到了证明。

来源：Science Translational Medicine

AZD8233是1款GalNAc（N-乙酰半乳糖胺） ASO，用于靶向抑制肝细胞内PCSK9 mRNA的翻译和蛋白合成。

在过表达人PCSK9的转基因小鼠中，每周皮下注射AZD8233后，研究人员观察到小鼠血浆PCSK9和LDL胆固醇呈剂量依赖性降低。

AZD8233的4周剂量效应研究（来源：Science Translational Medicine）

在LDL胆固醇升高的人群中，单次皮下注射（12、30和90 mg）AZD8233能有效且剂量依赖性地降低血浆PCSK9浓度。其中，在注射后至少1月内，90 mg 的AZD8233使PCSK9降低达90％以上，LDL胆固醇最大平均降幅为68％。

LDL胆固醇浓度升高人群皮下注射AZD8233后的血浆PCSK9浓度（来源：Science Translational Medicine）

接下来，研究人员探究了AZD8233口服给药的可行性。口服递送在ASO开发中十分具有挑战性，因为ASO是1种高电荷的亲水高分子，肠道通透性较差，因此在口服给药后，ASO的生物利用度低到可忽略不计。

结合此前的发现，研究人员将AZD8233与癸酸钠（一种瞬时渗透增强剂）一起制成片剂，通过在大鼠、狗、猴中进行的3项研究证明了口服AZD8233的可行性。

AZD8233在实验狗肝脏（靶器官）的生物利用度为7％，比血浆生物利用度高约5倍，而且口服AZD8233降低了健康猴子的血浆PCSK9（> 50%）和LDL胆固醇（45%-50％）。

在大鼠、狗、猴中进行的AZD8233片剂口服实验（来源：Science Translational Medicine）

值得一提的是，口服给药改善了AZD8233向肝细胞的递送，充分利用了肠道吸收后肝脏的首过效应，而且AZD8233在血浆和肾脏的低生物利用度表明口服减少了药物对肝外器官/组织的暴露。

总的来说，AZD8233是1款高效的PCSK9靶向抑制剂，而且口服可行性的证明为PCSK9抑制剂的开发带来了新的机会，这种方便无创的替代方法将可能改善患者的依从性和治疗效果。

参考资料：

[1] Peter Gennemark et al. An oral antisense oligonucleotide for PCSK9 inhibition. Science Translational Medicine (2021)