克氏徵發生的非經典孟德爾遺傳規律

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#克氏綜合徵#（Klinefelter syndrome）又稱先天性曲細精管發育不全綜合徵，是男性中發病頻率較高的染色體異常疾病，其臨牀表現包括睾丸小、無精子及尿中促性腺激素增高、男性第二性徵發育延遲甚至不發育等，部分患者呈女性化體徵。克氏綜合徵最早由Harry Klinefelter於1942年報道，直到1959年Patricia A. Jacobs證實了其發病主要原因爲性染色體異常，表現爲較正常男性多出一條以上的X染色體。克氏綜合徵是導致男性不育的重要因素，其在男性不育患者中佔比約3%，在無精症患者中達到約12%，然而半個多世紀以來人們對於克氏綜合徵產生機制仍不清楚。人們普遍認爲克氏綜合徵的產生是隨機的，有報道提示克氏綜合徵產生與母親年齡有關，然而仍有約一半的克氏綜合徵患者與父源因素相關。相較於常染色體異常相關疾病中父源因素僅佔約10%，克氏綜合徵的產生具有較強的父源因素。

2021年5月12日，中科院動物所李衛研究員與山東大學陳子江院士團隊聯合在The EMBO Journal上發表題爲Paternal USP26 Mutations Raise Klinefelter Syndrome Risk in the Offspring of Mice and Humans 的研究論文。在國際上首次揭示克氏綜合徵產生的“非經典孟德爾遺傳模型”，鑑定出USP26基因異常是克氏綜合徵患者子代產生的關鍵基因。

首先，依託山東大學“生殖資源庫”篩選108例克氏綜合徵患者和100例正常生育男性對照的血液樣本進行全外顯子測序，發現克氏綜合徵患者當中大部分潛在突變集中在X染色體，並且USP26在克氏綜合徵患者中突變頻率最高。接下來，爲了深入探討USP26基因突變是如何產生克氏綜合徵子代的分子調控機制，研究團隊構建了Usp26敲除小鼠，發現Usp26敲除雄鼠生育力隨年齡增加逐漸降低，併產生部分“類克氏綜合徵”子代，性染色體核型爲“XXY”。在精母細胞中，USP26主要定位於X染色體上，其可以調節聯會複合體相關蛋白TEX11的泛素化水平，影響其蛋白的穩定性。Usp26敲除導致TEX11蛋白水平降低，導致性染色體無法正常聯會配對，引起第一次減數分裂中性染色體無法正確分離併產生較高比例的XY型精子，進而極大的增加了子代出現類似克氏綜合徵小鼠的風險。
研究團隊進一步在正常可育男性精子中進行性染色體的FISH檢測，發現攜帶USP26突變正常男性，存在較高頻率的XY型精子，並鑑定出兩個父源因素相關克氏綜合徵家系，其父親攜帶USP26突變。綜上所述，該研究首次發現並證實了父源USP26相關突變，可以增加產生子代克氏綜合徵的風險，揭示了一種非經典孟德爾遺傳規律產生克氏綜合徵的分子機制。該項工作打破了以往克氏綜合徵隨機產生的觀點，爲克氏綜合徵的產生機制提供了一個全新視角，也爲臨牀上克氏綜合徵的防治提供了新的診療靶點和預防干預措施。