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最近公佈的第七次全國人口普查顯示，我國人口老齡化日益明顯，老齡人口健康和醫療問題給家庭與社會帶來沉重的經濟負擔。基於“健康老齡化”的國家戰略需求和圍繞“主動健康”的需求導向，加強衰老相關的慢性疾病的防治勢在必行。
運動能夠有效降低和改善包括2型糖尿病、肥胖症、肌肉萎縮症等在內的多種慢性疾病的發病風險。雖然骨骼肌是人體運動系統中最大也是最重要的構成組織，在機體運動和糖脂代謝穩態調控方面發揮至關重要的作用，但是如何促進老年個體骨骼肌損傷修復和減少老年個體肌肉流失仍是懸而未決的問題。因此，研究老年個體肌肉萎縮的分子機理和研發有效防治肌肉流失的藥物，將有助於提高老年個體運動機能和加快實現“健康老齡化”。
近日，廣東省科學院微生物研究所、華南應用微生物國家重點實驗室謝黎煒研究員團隊在 Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 期刊上發表了題爲：Transferrin receptor 1 ablation in satellite cells impedes skeletal muscle regeneration through activation of ferroptosis 的研究論文。 該研究首次報道了衰老骨骼肌Tfr1-Slc39a14的功能轉化可促進骨骼肌鐵離子吸收、蓄積並誘發骨骼肌鐵死亡的發生。該研究發現可爲骨骼肌衰老的早期預防和干預提供新的靶點和干預方案。 程序性細胞死亡（Programmed cell death ，PCD），是生物體發育過程中普遍存在的一種多細胞生物中的細胞按照預定的程序集體自殺的行爲，它包括細胞凋亡和自噬兩類，是機體和器官發育/再生過程中清除非必需或衰老細胞及已死亡細胞的重要過程。 骨骼肌除了是運動的主要器官外，還參與調節全身代謝。肌肉細胞死亡以多種形式發生，如凋亡，壞死和自噬。在再生條件下，細胞死亡、清除和再生受到精準調控，而這些過程的調節異常可導致肌營養不良和肌肉流失。骨骼肌壞死可在各種非病原性條件下發生，如營養不良和局部血循環障礙等。具體而言，急性或生理性損傷會激活細胞凋亡，而細胞凋亡受幾種關鍵分子（如抗凋亡癌蛋白Bcl2，Caspase 3和死亡受體Fas / Apo1 / Cd953）調節。 該過程伴有炎症細胞，特別是巨噬細胞的浸潤。在再生的初始階段，M1巨噬細胞在骨骼肌再生過程中，參與細胞因子分泌、纖維碎片清除、微環境鐵循環，對調節成纖維前體細胞（FAP）和免疫細胞之間的動態平衡至關重要。纖維碎片清除完成後，M1轉化爲M2巨噬細胞，有助於分泌抗炎細胞因子並促進再生。 骨骼肌的生長和再生依賴於從中胚層形成的成體幹細胞——衛星細胞（satellite cells, SCs）。靜息的衛星細胞位於肌纖維的基底層和質膜之間，保持自我更新和高再生潛能。當機體受到外部刺激或肌肉損傷後，靜息的衛星細胞可被激活，進入細胞週期，增殖和分化，形成新的肌管，進而參與肌肉修復。 鐵死亡（Ferroptosis ）是一種新近確定的獨特的細胞死亡途徑，它參與了多種疾病的發生和發展，例如癌症，缺血再灌注引起的心肌病，變性疾病和中風等。鐵死亡是一種依賴於鐵離子和活性氧（ROS），通過脂質過氧化物的累積導致細胞損傷的死亡模式。
近期研究表明，在心肌病發生髮展過程中，Nrf2介導的Hmox1的上調有助於血紅素降解釋放鐵，導致線粒體脂質雙層上的脂質過氧化，這是鐵死亡引起的心臟損害的主要機制。其他疾病，例如肝纖維化或肝硬化也與鐵依賴性細胞死亡有關。肝硬化患者被診斷出鐵含量較高和脂質過氧化，但轉鐵蛋白（Trf）含量較低。在高鐵飲食下，肝臟特異的Trf缺失小鼠容易患上由鐵死亡引起的肝纖維化。此外，還沒有在其他器官如骨骼肌中報道過鐵死亡的發生。 骨骼肌的生長和再生伴隨着各種營養素的精確調節，如氨基酸、礦物質等。微量礦物質作爲營養成分，在骨骼肌的生理功能和能量代謝中起重要作用。鐵是必需的微量礦物質，是維持骨骼肌正常生理功能（如肌肉細胞分化、骨骼肌生長和肌紅蛋白生物合成等）所必需的。一般而言，鐵經小腸上皮細胞吸收後，進入血液循環，以轉鐵蛋白結合鐵（TBI）的形式與膜表面轉鐵蛋白受體1（Tfr1）結合，進而被內吞和吸收。Tfr1蛋白普遍存在於肝臟、脂肪和骨骼肌等組織。 本研究利用轉錄組測序（RNAseq）比較分析了不同年齡段（2，8，40，60和80周齡）C57小鼠骨骼肌基因表達譜，數據分析顯示，Tfr1和Slc39a14表達分別呈現與小鼠年齡增長的負相關和正相關關係。且Tfr1蛋白在衰老小鼠（～80周齡）骨骼肌和肌衛星細胞中表達下調，以及鐵離子在衰老骨骼肌中累積、非飽和脂肪酸合成增加以及谷胱甘肽代謝紊亂，並進一步誘發衰老小鼠骨骼肌鐵死亡（Gpx4和Fth1表達下調）；鐵死亡抑制劑（Ferrostatin-1）腹腔注射能夠顯著抑制衰老小鼠骨骼肌鐵死亡，且顯著改善衰老小鼠的運動機能（運動距離和時間）。 此外，該研究還首次報道了伴隨骨骼肌衰老，Tfr1 表達降低，Slc39a14表達升高，且在衰老小鼠骨骼肌細胞膜表面富集，增加非轉鐵蛋白結合鐵（NTBI）的吸收，導致骨骼內遊離鐵離子的累積，誘發骨骼肌鐵死亡的發生。 爲進一步研究衰老小鼠肌衛星細胞Tfr1低表達的分子機理，我們構建了肌衛星細胞特異性Tfr1敲除的小鼠，通過腹腔注射tamoxifen條件性誘導Tfr1敲除，在骨骼肌損傷再生後，我們發現肌衛星細胞Tfr1敲除的小鼠出現嚴重的再生障礙，且伴隨鐵離子累積、非飽和脂肪酸的合成、谷胱甘肽代謝紊亂以及脂質過氧化，誘發骨骼肌鐵死亡的發生。 肌衛星細胞Tfr1敲除誘導骨骼肌鐵死亡延遲骨骼肌再生 爲進一步明確骨骼肌鐵死亡的生理學意義，研究團隊比較分析了衰老和年輕小鼠骨骼肌和肌衛星細胞特異性Tfr1敲除的小鼠損傷後的轉錄組測序數據，通過比較分析，從兩個數據集中確定了2203個共有的生物靶標。其中，有72個基因顯著上調，而132個基因顯著下調。通過KEGG途徑富集分析共有的2203個生物標記物，鐵死亡，谷胱甘肽代謝和脂肪酸生物合成在衰老骨骼肌中顯著富集，表明骨骼肌衰老可能伴有鐵死亡。評估血清和TA肌肉非血紅素鐵水平，與年輕小鼠相比，老年小鼠的鐵水平明顯升高。 老齡化的TA肌肉中Tfr1，Nrf2，Gpx4和Fth1表達較低，但Slc39a14表達升高（TA總蛋白）。最重要的是，TA膜Tfr1蛋白降低到不可檢測的水平，但Scl39a14的表達水平明顯更高。這些觀察結果表明，Slc39a14可能促進老年骨骼肌中NTBI的吸收，從而導致TA肌肉中的鐵蓄積，從而激活鐵死亡。 同時，在肌內注射CTX後，將作爲ferroptosis抑制劑的Ferrostatin-1腹膜內注射到老年小鼠中，以誘導損傷和再生。注射後三十天顯著改善了小鼠跑步能力，例如跑步時間和距離。通過檢測衰老人羣骨骼肌中鐵死亡通路是否活化，利用熒光定量PCR檢測來自年輕（小於30歲）和衰老（大於60歲）個體骨骼肌內鐵代謝，脂肪代謝和鐵死亡基因表達，這些數據表明，除已知的細胞死亡形式（包括細胞凋亡，自噬和壞死病）外，鐵死亡是老年骨骼肌中一種尚未識別和報道的細胞死亡形式。 總而言之，目前的研究表明，肌衛星細胞中的Tfr1缺失會導致骨骼肌的再生障礙，並誘導鐵死亡的發生。此過程伴隨Tfr1-Slc39a14功能轉換，其介導非轉鐵蛋白結合鐵（NTBI）吸收導致骨骼肌中游離鐵離子的蓄積。在衰老小鼠的骨骼肌中也觀察到了相同的表型，這爲開發防止骨骼肌衰老和相關疾病的治療策略提供了新靶點和新思路。 該研究的第一作者丁紅榮是廣東省科學院微生物研究所，華南應用微生物國家重點實驗室謝黎煒研究員與廣東醫科大學朱肖教授聯合培養的碩士研究生，共同第一作者陳淑潔博士是謝黎煒研究員的博士後，潘瀟寒是謝黎煒研究員的研究助理，代曉霜博士是深圳華大農業應用研究院研究員，負責樣本的測序工作。本文的共同通訊作者復旦大學陸炎教授、廣東醫科大學朱肖教授和南京醫科大學附屬第一醫院的胡軍教授參與課題的設計與討論。 據悉，鐵死亡抑制劑在製備改善機體運動功能的製劑中的應用已申報中國國家發明專利（專利申請號：2021101825711）。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jcsm.12700 本文轉載自其他網站，不代表健康界觀點和立場。如有內容和圖片的著作權異議，請及時聯繫我們（郵箱：[email protected]）
