與HER2的天壤之別?HER3究竟能否成藥!
隨着腫瘤藥物研發領域競爭的日益白熱化,基於已成藥靶點的各種藥物形式的探索,是相對風險性較低的研發選擇。但已經商業化運作成功的可成藥靶點,原本競爭就非常激烈,腫瘤免疫治療領域的明星靶點PD-1,就是典型的例子。
所以,爲了儘可能避免可預見的紅海市場競爭,選擇明星靶點同類,且功能近似的靶點,應該是不少藥企的不二選擇。正如當下各大藥企在LAG3、OX40等免疫檢查點的探索,可惜的是,鮮有成功者。此時,不妨將注意力放到靶向藥物領域成熟靶點的再開發。
HER2(人表皮生長因子受體2,又名ERBB2)在靶向藥物領域的知名度,不輸於腫瘤免疫治療領域的PD-1,抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗的威名,也不輸於當下火熱的一衆抗PD-1單抗,且基於HER2靶點的ADC藥物研發,也是當下競爭異常激烈的方向。
值得一提的是,HER2作爲腫瘤治療的成熟靶點,迄今爲止,人體內尚未發現能與HER2直接結合的配體,HER2必須與家族其他成員(如HER3)組成同源或異源二聚體,HER2二聚化後構象發生改變,激活胞內的酪氨酸激酶活性,繼而再激活下游通路節點(MAPK信號通路和PI3K/AKT信號通路),從而發揮相應的生理作用。
另外,HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統、皮膚、神經系統、泌尿道和內分泌系統中均有表達而HER3蛋白的過度表達與許多癌症相關,包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等[2]。基於此,不少研發機構也將注意力由競爭激烈的HER2轉移到HER3上,期冀這個與HER2同家族的靶點,也能作爲腫瘤治療的新靶點。
HER3與NRG1的天作之合
另外,由於致癌互斥機理,當在腫瘤中發現NRG1融合蛋白時,通常不會存在其他已知的致癌驅動基因變異,例如EGFR,KRAS,ALK,ROS1和RET變異等。基於以上種種優勢, NRG1本身就是完美的腫瘤治療的有效靶標。再加上目前臨牀常用的化療,免疫治療,對於攜帶有NRG1融合的患者,治療反應不佳。HER3相關藥物的研發,對於NRG1融合腫瘤患者,是值得期待的。
目前,已經有不少企業在佈局HER3靶點的腫瘤藥物的研發,基於HER3自身結合力較低的特點,藥物類型多爲單克隆抗體和雙特異性抗體。也包括時下較火的ADC、蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)技術的探索。
圖4 來自clinicaltrials.gov及各公司官網
抗體領域最具代表性的是ElevationOncology 開發的HER3單抗—Seribantumab,臨牀前數據優異,目前正在開展針對實體瘤的2期籃式臨牀試驗(CRESTONE, NCT04383210);
Merus開發的HER2/HER3雙抗—Zenocutuzumab,進展也非常迅速,既能阻斷 HER3 與 HER2 的二聚化,又能阻斷 NRG1 與HER3 的結合,從而激發更強的ADCC殺傷腫瘤細胞的效應,在已公佈的1/2期臨牀( NCT02912949 )部分數據,結果令人振奮。期待在更大樣本量上的效果。
國內也有多家企業佈局,艾力斯的EGFR和ErbB2抑制劑—甲苯磺酸艾力替尼(NCT04671303)處於領先水平。
讓我們期待,既有單抗、雙抗,又有ADC、PROTAC等時下火熱技術加持的HER3靶點,能夠早日迎來第一款腫瘤產品的上市。
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