从2021 ASCO最新进展，看免疫时代下抗血管生成在NSCLC中的应用地位

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聚焦2021ASCO前沿，了解NSCLC最新研究进展。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，大多数NSCLC患者在确诊时已属晚期^[1]。晚期NSCLC患者采用以含铂双药化疗为主的传统治疗方案，生存率较低，且副作用明显；靶向药物的出现显著改善了驱动基因阳性晚期NSCLC患者的生存^[2]，但对于驱动基因阴性的患者而言并无明显获益。改善治疗现状、寻求长期生存是晚期NSCLC患者最迫切的临床需求。

以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案，但患者的5年生存率依然很低，不足5%^[3]。免疫治疗的出现使得NSCLC的治疗格局发生了根本性变化，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗已取代化疗一线治疗地位。目前已有多款免疫治疗药物在国内外成功上市，覆盖晚期NSCLC一线、二线治疗，大大改善了患者预后。

相比传统化疗，免疫治疗具有应答持久、治愈率高、毒副反应小、患者生活质量高等多种优势，但免疫单药治疗疗效有限，且并非所有NSCLC患者都能从免疫治疗中受益，其合理的受众仅为20%左右^[4]。如何进一步提高免疫治疗疗效、扩大免疫治疗获益人群成为研究热点。

研究发现，无论肿瘤的PD-L1表达如何，以免疫治疗药物为基础的联合治疗方案可显著提升患者的存活率和治疗反应率，免疫联合治疗已成为晚期NSCLC的主流研究方向。目前免疫联合治疗的探索模式主要有：免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗、免疫联合免疫、免疫联合化疗+抗血管生成治疗等，均取得了较快的发展。

2021ASCO研究进展：抗血管生成携手免疫协同增效

从机制上讲，一方面，抗血管生成药物不仅能逆转血管内皮生长因子（VEGF）导致的免疫抑制效应，还可使肿瘤血管系统正常化，促进T细胞和其他免疫效应分子的输送；另一方面，免疫检查点抑制剂可以通过激活效应T细胞，使肿瘤血管系统正常化，增加效应T细胞的浸润及杀伤功能^[5]。因此，抗血管生成药物与免疫治疗联合可发挥1+1＞2的效果。

重组人血管内皮抑制素是我国自主研发的抗血管生成药物，基础研究显示，PD-1单抗联合重组人血管内皮抑制素具有协同作用，可显著抑制肿瘤生长，效果优于单纯使用PD-1单抗^[^6]。2021美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上发表了一项评估有关纳武利尤单抗联合重组人血管内皮抑制素二线治疗NSCLC的研究^[7]研究共纳入34例先前治疗失败（未接受免疫检查点抑制剂）的患者，中位年龄60岁。患者接受中位为4周期的纳武利尤单抗联合重组人血管内皮抑制素治疗。在31例可评估疗效的患者中，重组人血管内皮抑制素联合纳武利尤单抗的ORR达到45.2%，疾病控制率（DCR）为71.0%，CBR达到48.4%。此外，中位随访时间为12.2个月时，中位PFS为6.8个月，中位OS达17.1个月，12个月生存率为64.4%。安全性方面，主要的1~2级不良事件为甲状腺炎、心律不齐和高血压。只有4例患者发生3级治疗相关不良事件，没有观察到4或5级治疗相关不良事件。该研究是首个评估免疫联合重组人血管内皮抑制素二线治疗NSCLC的前瞻性研究，表现出良好的抗肿瘤疗效和安全性。对于一线未能使用免疫治疗且发生进展的患者来说，该研究结果提供了新的治疗思路。

本次ASCO大会上公布的另一项研究^[8]，评估了免疫联合抗血管生成+化疗治疗IV期非鳞状NSCLC患者的疗效。该研究共纳入30例未经化疗和免疫治疗的IV期非鳞状NSCLC患者，给予阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗联合治疗。结果显示，免疫联合抗血管生成+化疗的四药方案ORR为 35.71％，DCR为 92.85％，1年PFS率和OS率分别为55.27％和82.90％。相比卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗联合治疗，四药联合方案一线治疗晚期NSCLC可改善患者PFS和OS。对于抗血管生成与免疫治疗联合应用，该研究提供了非常好的循证依据。

重组人血管内皮抑制素目前也在积极探索免疫治疗+抗血管生成+化疗的“三联”模式，重组人血管内皮抑制素+化疗+免疫治疗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC的Enpower研究正在开展中，阶段性研究结果显示，在11例可评估患者中，接受重组人血管内皮抑制素+化疗+信迪利单抗治疗的ORR为72%（1例完全缓解；7例部分缓解）。

抗血管生成联合免疫未来发展方向

目前在开展的抗血管生成药物联合免疫治疗晚期NSCLC的临床研究中，一线及后线治疗均有涉及。已公布的部分数据显示，无论在一线还是后线，联合方案均具有良好的抗肿瘤活性及临床应用前景，且总体安全性良好。晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）更是首次推荐了抗血管生成治疗联合免疫治疗作为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗选择^[3]。但最佳联合方案究竟是四药联合，还是两药联合，仍需要进一步探索。此外，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，抗血管生成药物联合免疫是否能成为靶向耐药后的有效治疗方案也值得探索；而进一步在晚期NSCLC人群中探索预测联合治疗疗效的生物标志物，也是抗血管生成药物联合免疫治疗临床应用亟待解决的问题。

参考资料：

[1] 周彩存, 王洁, 步宏等. 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）[J]. 中国肺癌杂志,2020,23(2): 65-76.

[2] 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（2015版）[J]. 中华肿瘤杂志,2015,37(10):796-799.

[3] 中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）[J].中华医学杂志,2020,100(46):3659-3673.

[4] 赵沙,蒋涛,周彩存.抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效预测标志物在非小细胞肺癌中的研究进展[J].肿瘤,2016,7: 823-828.

[5] 宋羽霄,章必成.免疫联合抗血管生成:肿瘤治疗的新策略[J]. 医药导报,2020,8:1068-1072.

[6] 姜运峰,董晓鹏,赵小刚.PD-1单克隆抗体联合血管内皮抑素在Lewis肺癌小鼠的抗肿瘤效应[J].山东大学学报(医学版),2018,56(09):11-16.

[7] Weize Lv, Beilong Zhong, Wenhua Zhao, et al. Safety and efficacy ofnivolumab plus recombinant human endostatin in previously treated advancednon-small cell lung cancer: A prospective and multicenter phase 2 trial. 2021ASCO Abstract e21079.

[8] Fatemeh Ardeshir-Larijani, Sandra K. Althouse, Ticiana Leal,et al.Phase II trial ofatezolizumab (A) + carboplatin (C) + pemetrexed (P) + bevacizumab (B) in ptswith stage IV non-squamous non-small cell lung cancer (NSq-NSCLC): Big TenCancer Research Consortium Study LUN 17-139. 2021 ASCO Abstract 9034.

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