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聚焦2021ASCO前沿,瞭解NSCLC最新研究進展。

非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常見的病理類型,大多數NSCLC患者在確診時已屬晚期[1]。晚期NSCLC患者採用以含鉑雙藥化療爲主的傳統治療方案,生存率較低,且副作用明顯;靶向藥物的出現顯著改善了驅動基因陽性晚期NSCLC患者的生存[2],但對於驅動基因陰性的患者而言並無明顯獲益。改善治療現狀、尋求長期生存是晚期NSCLC患者最迫切的臨牀需求。

以鉑類爲基礎的雙藥化療方案是治療晚期NSCLC的傳統標準方案,但患者的5年生存率依然很低,不足5%[3]。免疫治療的出現使得NSCLC的治療格局發生了根本性變化,以PD-1/PD-L1抑制劑爲代表的免疫治療已取代化療一線治療地位。目前已有多款免疫治療藥物在國內外成功上市,覆蓋晚期NSCLC一線、二線治療,大大改善了患者預後。

相比傳統化療,免疫治療具有應答持久、治癒率高、毒副反應小、患者生活質量高等多種優勢,但免疫單藥治療療效有限,且並非所有NSCLC患者都能從免疫治療中受益,其合理的受衆僅爲20%左右[4]。如何進一步提高免疫治療療效、擴大免疫治療獲益人羣成爲研究熱點。

研究發現,無論腫瘤的PD-L1表達如何,以免疫治療藥物爲基礎的聯合治療方案可顯著提升患者的存活率和治療反應率,免疫聯合治療已成爲晚期NSCLC的主流研究方向。目前免疫聯合治療的探索模式主要有:免疫聯合化療、免疫聯合抗血管生成治療、免疫聯合免疫、免疫聯合化療+抗血管生成治療等,均取得了較快的發展。

2021ASCO研究進展:抗血管生成攜手免疫協同增效
從機制上講,一方面,抗血管生成藥物不僅能逆轉血管內皮生長因子(VEGF)導致的免疫抑制效應,還可使腫瘤血管系統正常化,促進T細胞和其他免疫效應分子的輸送;另一方面,免疫檢查點抑制劑可以通過激活效應T細胞,使腫瘤血管系統正常化,增加效應T細胞的浸潤及殺傷功能[5]。因此,抗血管生成藥物與免疫治療聯合可發揮1+1>2的效果。

重組人血管內皮抑制素是我國自主研發的抗血管生成藥物,基礎研究顯示,PD-1單抗聯合重組人血管內皮抑制素具有協同作用,可顯著抑制腫瘤生長,效果優於單純使用PD-1單抗[6]。2021美國臨牀腫瘤學會(ASCO)大會上發表了一項評估有關納武利尤單抗聯合重組人血管內皮抑制素二線治療NSCLC的研究[7]研究共納入34例先前治療失敗(未接受免疫檢查點抑制劑)的患者,中位年齡60歲。患者接受中位爲4週期的納武利尤單抗聯合重組人血管內皮抑制素治療。在31例可評估療效的患者中,重組人血管內皮抑制素聯合納武利尤單抗的ORR達到45.2%, 疾病控制率(DCR)爲71.0%,CBR達到48.4%。此外,中位隨訪時間爲12.2個月時,中位PFS爲6.8個月,中位OS達17.1個月,12個月生存率爲64.4%。安全性方面,主要的1~2級不良事件爲甲狀腺炎、心律不齊和高血壓。只有4例患者發生3級治療相關不良事件,沒有觀察到4或5級治療相關不良事件。 該研究是首個評估免疫聯合重組人血管內皮抑制素二線治療NSCLC的前瞻性研究,表現出良好的抗腫瘤療效和安全性。對於一線未能使用免疫治療且發生進展的患者來說,該研究結果提供了新的治療思路。

本次ASCO大會上公佈的另一項研究[8],評估了免疫聯合抗血管生成+化療治療IV期非鱗狀NSCLC患者的療效。該研究共納入30例未經化療和免疫治療的IV期非鱗狀NSCLC患者,給予阿替利珠單抗+卡鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗聯合治療。結果顯示,免疫聯合抗血管生成+化療的四藥方案ORR爲 35.71%,DCR爲 92.85%,1年PFS率和OS率分別爲55.27%和82.90%。相比卡鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗聯合治療,四藥聯合方案一線治療晚期NSCLC可改善患者PFS和OS。對於抗血管生成與免疫治療聯合應用,該研究提供了非常好的循證依據。

重組人血管內皮抑制素目前也在積極探索免疫治療+抗血管生成+化療的“三聯”模式,重組人血管內皮抑制素+化療+免疫治療一線治療驅動基因陰性晚期非鱗狀NSCLC的Enpower研究正在開展中,階段性研究結果顯示,在11例可評估患者中,接受重組人血管內皮抑制素+化療+信迪利單抗治療的ORR爲72%(1例完全緩解;7例部分緩解)。

抗血管生成聯合免疫未來發展方向
目前在開展的抗血管生成藥物聯合免疫治療晚期NSCLC的臨牀研究中,一線及後線治療均有涉及。已公佈的部分數據顯示,無論在一線還是後線,聯合方案均具有良好的抗腫瘤活性及臨牀應用前景,且總體安全性良好。晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識(2020版)更是首次推薦了抗血管生成治療聯合免疫治療作爲驅動基因陰性晚期NSCLC患者的一線治療選擇[3]。但最佳聯合方案究竟是四藥聯合,還是兩藥聯合,仍需要進一步探索。此外,對於驅動基因陽性的NSCLC患者,抗血管生成藥物聯合免疫是否能成爲靶向耐藥後的有效治療方案也值得探索;而進一步在晚期NSCLC人羣中探索預測聯合治療療效的生物標誌物,也是抗血管生成藥物聯合免疫治療臨牀應用亟待解決的問題。

參考資料:

[1] 周彩存, 王潔, 步宏等. 中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識(2019年版)[J]. 中國肺癌雜誌,2020,23(2): 65-76.

[2] 中國醫師協會腫瘤醫師分會, 中國抗癌協會腫瘤臨牀化療專業委員會. 中國表皮生長因子受體基因敏感性突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南(2015版)[J]. 中華腫瘤雜誌,2015,37(10):796-799.

[3] 中國臨牀腫瘤學會血管靶向治療專家委員會, 中國臨牀腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會, 中國臨牀腫瘤學會非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療專家組. 晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識(2020版)[J].中華醫學雜誌,2020,100(46):3659-3673.

[4] 趙沙,蔣濤,周彩存.抗PD-1/PD-L1免疫治療療效預測標誌物在非小細胞肺癌中的研究進展[J].腫瘤,2016,7: 823-828.

[5] 宋羽霄,章必成.免疫聯合抗血管生成:腫瘤治療的新策略[J]. 醫藥導報,2020,8:1068-1072.

[6] 姜運峯,董曉鵬,趙小剛.PD-1單克隆抗體聯合血管內皮抑素在Lewis肺癌小鼠的抗腫瘤效應[J].山東大學學報(醫學版),2018,56(09):11-16.

[7] Weize Lv, Beilong Zhong, Wenhua Zhao, et al. Safety and efficacy ofnivolumab plus recombinant human endostatin in previously treated advancednon-small cell lung cancer: A prospective and multicenter phase 2 trial. 2021ASCO Abstract e21079.

[8] Fatemeh Ardeshir-Larijani, Sandra K. Althouse, Ticiana Leal,et al.Phase II trial ofatezolizumab (A) + carboplatin (C) + pemetrexed (P) + bevacizumab (B) in ptswith stage IV non-squamous non-small cell lung cancer (NSq-NSCLC): Big TenCancer Research Consortium Study LUN 17-139. 2021 ASCO Abstract 9034.

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