2021年是免疫治療登錄中國的第3個年頭，短短3年時間裏，以PD-1/PD-L1爲核心的免疫檢查點抑制劑重塑了中國腫瘤治療的格局，繼化療、靶向治療之後，開啓了腫瘤免疫治療時代。就在這兩天，免疫治療再迎新突破：國家藥品監督管理局（NMPA）正式批准歐狄沃®（納武利尤單抗注射液，俗稱O藥）聯合逸沃®（伊匹木單抗注射液，俗稱Y藥）用於不可手術切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。“免疫雙子星”（歐狄沃®聯合逸沃®）成爲了15年來首個爲惡性胸膜間皮瘤患者帶來生存獲益的新系統性療法，中國雙免疫治療時代正式開啓！

作爲腫瘤免疫治療的開山“鼻祖”，伊匹木單抗（Y藥）是全球最早獲批上市的免疫檢查點抑制劑，而此次的獲批，也使得伊匹木單抗成爲了中國的首個且目前唯一獲批的CTLA-4抑制劑。

窮“胸”極惡，五年生存率不足10%

胸膜間皮瘤是一種來源於胸膜間皮細胞的原發腫瘤，發病率較低，是一種罕見的瘤種。胸膜間皮瘤主要分爲兩個亞型，一個是上皮型，一個是非上皮型。長期暴露於石棉環境是胸膜間皮瘤發生的高危因素[1]，當石棉細細的纖維被吸入肺部以後，引起細胞損傷和慢性的炎症反應，由於石棉十分穩定，常年累月就會增加患癌風險。而且從石棉暴露到發生間皮瘤的潛伏期很長，可以長達20-50年[2]。

胸膜間皮瘤其他的致病因素包括遺傳性的BAP1基因突變和既往接受放療等[1]。當攜帶該突變的人羣又不幸接觸了石棉，內因與外因綜合作用，罹患胸膜間皮瘤的風險大大增加。

中國每年約有3000人確診間皮瘤[3]。早期的惡性胸膜間皮瘤症狀不明顯，晚期患者則會出現劇烈的胸痛或呼吸困難，絕大部分患者在確診時已是晚期，治療效果大打折扣。過去15餘年，惡性胸膜間皮瘤的新藥研究進展緩慢，長期停滯在以化療爲主的傳統治療模式，治療效果不佳。晚期患者的中位生存期不足一年，五年生存率還不到10%[4]。尤其是非上皮亞型的晚期患者，生存期更短，亟需新藥來改善惡性胸膜間皮瘤的治療現狀，延長患者生存時間。

“胸”有成竹：啃‘最硬’的骨頭

免疫雙子星攻堅告捷！

幸運的是，近年來腫瘤免疫治療的出現，給患者帶來了全新的希望！針對惡性胸膜間皮瘤的免疫治療研究如火如荼地開展起來。其中，領跑的是免疫雙子星（歐狄沃®聯合逸沃®）的組合療法。此次獲批基於一項名爲CheckMate-743的臨牀研究，這是首個且目前唯一證實一線雙免疫治療對比化療能夠爲所有惡性胸膜間皮瘤患者帶來生存獲益的隨機、III期臨牀研究。

該研究總共入組605例既往未經治療的晚期惡性胸膜間皮瘤患者，以1：1的比例隨機分配至歐狄沃®聯合逸沃®組（303例）或培美曲塞聯合鉑類的化療組（302例），以所有隨機患者的總生存期（OS）爲主要研究終點，其他療效結局指標包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和持續緩解時間（DOR）。並按上皮樣和非上皮樣不同病理類型進行亞組分析。

結果不負衆望！在最短隨訪22個月時，雙免疫治療組的中位OS達到了18.1個月，化療組爲14.1個月 (風險比[HR]: 0.74 [96.6% 置信區間]: 0.60, 0.91; p=0.002)，死亡風險下降26%，較既往僅一年的中位生存期顯著提升！與單用化療相比，超過四成的患者在雙免疫治療2年時仍然存活（2年OS率爲41% vs 27%）。

而繼續深入分析的亞組結果更加令人驚豔。在預後較差的非上皮樣患者中，雙免疫治療組患者的中位總生存期達到了18.1個月，超過化療組2倍有餘（化療組8.8個月），死亡風險降低54%，2年生存率達38%！要知道，在晚期胸膜間皮瘤的臨牀研究中，生存期延長2個月已經非常好，延長近10個月是一個巨大的跨越。

非上皮型效果這麼好，上皮型的效果怎麼樣呢？答案是同樣優秀！在上皮樣型患者中，雙免疫治療組與化療組的中位OS分別爲18.7個月和16.5個月，生存期有確切改善。也就是說，不管哪一種類型的患者，使用雙免疫治療的生存期均有延長。

基於CheckMate-743研究的優異結果，以及臨牀高度未被滿足的治療需求，NMPA正式批准了歐狄沃聯合逸沃一線治療晚期非上皮樣惡性胸膜間皮瘤患者的適應症。而此前最新發布的《中國臨牀腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑臨牀應用指南(2021年版)》[6]中，惡性胸膜間皮瘤的治療首次被列入，免疫雙子星（歐狄沃®聯合逸沃®）一線治療非上皮樣和上皮樣胸膜間皮瘤成爲唯一獲得I級（１類證據）和II級推薦（２A類證據）的治療方案。

CheckMate-743中國主要研究者、上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科主任陸舜教授表示：“惡性胸膜間皮瘤是一種具有高度侵襲性的罕見癌症，治療選擇十分有限。其發病與石棉暴露高度相關，大部分患者在確診時已爲晚期，5年生存率不足10%[5]。在所有的組織學類型中，非上皮樣組織類型患者的預後更差[2]，患者亟需新的治療方案以改善治療效果，延長生存時間。作爲15年來首個獲批的系統性療法，歐狄沃聯合逸沃爲非上皮樣患者帶來了兩倍於化療的總生存獲益，使得患者長期生存成爲可能，具有里程碑的意義，有望成爲惡性胸膜間皮瘤新的標準治療。”

全局在“胸”：

獨特作用機制保障療效，兼顧安全

免疫雙子星（歐狄沃®聯合逸沃®）是兩種免疫檢查點抑制劑的獨特組合，分別靶向兩個不同的檢查點（PD-1和CTLA-4）以幫助破壞腫瘤細胞，兩者具有潛在的協同作用機制：逸沃能促進T細胞的激活和增殖，而歐狄沃幫助現有的T細胞識別腫瘤細胞。逸沃激活的部分T細胞還可以分化爲記憶T細胞，幫助實現長期的抗腫瘤免疫反應。就像倚天劍和屠龍刀，雙劍合璧激發出超強的戰鬥力，聯手追殺使腫瘤細胞無所遁形。

在保證療效的同時，安全性也得到了兼顧。在CheckMate-743研究中，歐狄沃聯合逸沃的安全性與既往報道的研究結果一致，未觀察到新的安全性信號。雙免疫治療組和化療組任意級別的治療相關不良事件（TRAE）相當，發生率分別爲80%和82%。雙免疫治療組3-4級不良事件爲30.3%，化療組爲32.0%。雙免疫方案安全性與化療相當，患者耐受性好！

‘胸’懷大志：

雙免疫治療初露鋒芒，未來可期

廣東省人民醫院終身主任、廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長吳一龍教授表示：“歐狄沃聯合逸沃通過潛在的協同作用爲晚期惡性胸膜間皮瘤患者帶來顯著且持久的總生存獲益，使得“去化療”成爲可能。在CheckMate-743研究中，歐狄沃（3mg/kg，每2週一次）聯合逸沃（1mg/kg，每6週一次）一線治療惡性胸膜間皮瘤的安全性特徵與該聯合治療此前在其他瘤種研究中的安全性一致，包括肺癌一線雙免疫治療在內，實現了療效和安全的平衡，預示着雙免疫聯合治療在未來將有機會在不同瘤種中爲中國患者帶來獲益。”

胸膜間皮瘤只是免疫雙子星治療在中國的首秀。自2015年10月歐狄沃聯合逸沃成爲全球首個獲得監管機構批准的免疫腫瘤聯合治療以來，目前已在全球超過50個國家和地區獲批6個瘤種，涵蓋肺癌、胸膜間皮瘤、黑色素瘤、腎癌、結直腸癌、肝癌。此次中國“免疫雙子星”的獲批，也將全面觸發中國雙免疫的崛起！

據悉，在剛剛結束的2021年ASCO年會上，以免疫雙子星爲基礎的組合療法更新了肺癌一線雙免疫治療兩項重要研究CheckMate-9LA、CheckMate-227的隨訪數據。CheckMate-9LA研究2年隨訪數據顯示，相比單純化療組，接受雙免疫聯合有限療程化療的患者生存期顯著延長（15.8個月 vs 11.0個月），兩組活過2年的患者佔總人羣的比例分別爲38% vs 26%。

CheckMate-227研究隨訪4年的數據顯示，在PD-L1≥1% 的患者中，接受雙免疫治療的患者活過4 年的比例爲29%，單藥化療組爲18%。PD-L1≥50%的患者中，這一數據分別爲37% vs 20%。PD-L1＜1%的患者中，這一數據分別爲24% vs 10%。兩項研究的更新數據不約而同的再次證實了雙免疫給肺癌患者帶來的持久生存獲益。

雙免疫治療鋒芒初露，展望未來，這一引領腫瘤治療模式轉變的創新方案有望獲批肺癌等更多瘤種，爲廣泛人羣提供“去化療”和“少化療”的可能，爲患者帶來更多的治療選擇。

參考文獻

[1]Daniel H Sterman, et al. 惡性胸膜間皮瘤的流行病學. UpToDate.

[2]Daniel H Sterman, et al. 惡性胸膜間皮瘤的表現、初始評估和預後 UpToDate

[3]https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

[4]唐善衛, 等. 惡性胸膜間皮瘤治療的研究進展. 癌症進展. 2019,17(11): 1245-1250.

[5]American Cancer Society 2010-2016.

[6]中國臨牀腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨牀腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑臨牀應用指南(2021年版).