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编者按

随着精准医学的深入研究,不同族裔人群的前列腺癌基因组差异被披露;目前用于指导临床的NCCN风险分级、Gleason评分等方法存在局限性,将基因信息整合进去或可进一步提高风险预测的精准性。在2021年ASCO大会上,两项前列腺癌口头报告关注到了上述问题。《肿瘤瞭望》特邀朱耀教授介绍和点评如下。

【摘要5003】基因组图谱的族裔特征、全面的基因组图谱使用和治疗模式可能为晚期前列腺癌的差异提供信息:一项大规模分析

背景:前列腺癌(PCa)的发病率、死亡率和预后因人种/种族而异。这些差异的潜在驱动因素是多方面的,包括导致基因组学、精准医疗存在广泛差异的系统性障碍。非洲血统男性在基因组学和精准医学研究中的代表性尤其不足。因此,本研究试图在一个大样本的、多样化的晚期PCa队列中全面评估基因改变模式、综合基因组图谱(CGP)利用和治疗模式。

方法:对11741名将CGP作为常规临床诊疗(Foundation Medicine Inc.,FMI)一部分的PCa患者进行基因组状况分析。使用基于SNP的方法推断优势祖先基因(Connelly等人,AACR 2018),同时对美国FMI和CGDB数据库的PCa患者进行评价。分析2011年1月至2020年6月期间接受转移性或去势抵抗诊断患者的临床特征和治疗选择。

结果:FMI队列包括1422名(12%)非裔(AFR)男性和9244名(79%)欧裔(EUR)男性。与欧裔患者相比,非裔患者中位年龄较小(64 vs 67,P非裔患者TP53和PTEN变异及TMPRSS2-ERG重排发生率低于欧裔男性(分别为:35% vs 43%,21% vs 33%,15% vs 33%,P相反,在非裔队列中,SPOP(11.9% vs 7.3%)、CDK12(10.0% vs 5.2%)、CCND1(6.0% vs 3.8%)、KMT2D(7.7% vs 5.1%)、HGF(4.1% vs 2.5%)和MYC(13.4% vs 10.6%)的变异更富集(P

BRCA1/2、AR、DNA损伤通路基因和具有治疗意义的可作用基因的变异率在不同族裔中是相似的。值得注意的是,非裔人群中的BRAF变异更富集(5.0% vs 3.2%,P

在CGDB队列(79例AFR,762例EUR)中,非裔男性在CGP前接受的治疗中位数为2线,而EUR男性为1线。值得注意的是,接受免疫治疗和PARPi的患者比例在不同族裔中相似,但是非裔男性接受临床研究药物的可能性低于欧裔男性(11% vs 30%,P,即使在有可操作变异基因的患者中也是如此(1% vs 6%,P

结论:这项研究涵盖了最大的群体,尤其是基因组研究中的非裔男性,该研究定义了CGP的利用、基因组格局以及CGP在不同族裔PCa中的治疗意义。总的来说,在不同族裔中,可操作基因变异率基本相同。值得注意的是,非裔男性在治疗过程中较早接受CGP治疗的可能性较小,在临床试验中接受CGP治疗的可能性较小,这可能会影响两个族群前列腺癌治疗的最终差异。

朱耀教授

复旦大学附属肿瘤医院

前列腺癌在非裔与欧裔人群中的基因差异研究登上ASCO 口头汇报的舞台,体现了学界对前列腺癌种族差异这个话题的极大关注。

这亦是当前非裔与欧裔前列腺癌患者基因组研究的最大队列,通过对1422例非裔患者和9244例欧裔患基因数据的分析,证实了非裔患者更少发生TP53、PTEN变异、TMPRSS2-ERG融合事件,更多发生SPOP、CDK12、CCND1、KMT2D、HGF、MYC变异事件,而AR、DDR变异两种族患者类似。同时显示,尽管非裔前列腺癌患者药物可靶向基因的突变率类似于欧裔前列腺癌患者,但接受基因测序的时机更晚,参与对应靶向临床试验机会更少;种族之间的治疗不平等现象,在精准诊疗时代进一步被拉大。

考虑到TP53、PTEN、DDR等变异在晚期前列腺癌患者存在富集现象,进一步在各个疾病阶段的亚组分析中证实上述差异非常有必要。同时,流行病学数据显示非裔前列腺癌患者死亡率相比欧裔患者更高,但该研究中非裔患者更少的TP53、PTEN变异(明确的前列腺癌预后不良独立因素),尚不能解释非裔患者的高致死现状。既往基于TCGA前列腺癌队列的非裔、欧裔患者多组学对比研究则显示:除了基因组差异,非裔患者还表现出免疫相关通路的上调,前列腺癌致癌相关长链非编码RNA的高表达。因此,多组学维度,而非单一组学维度来解释不同种族间的前列腺癌发病及预后差异,是未来进一步探索的方向。

在这篇研究所揭示的非裔前列腺癌患者基因特征之外,更加值得深思的是,中国前列腺癌患者的基因组特征及诊疗现状,相比非裔前列腺癌患者,得到的关注与研究更少。目前报道的最大样本量中国前列腺癌患者基因组研究,也仅基于200多例患者,远远落后于欧美已经进入到万例以上的研究时代。我们研究组最近在Nature Reviews Urology上发表的综述文章总结了中国前列腺癌患者的流行病学及基因组层面的特征,分享了我们多年来诊疗过程中的思考,希望以此加速中国前列腺癌精准诊疗事业的发展!

【摘要5005】一项基因组分类的前瞻性验证分析确定非裔美国男性早期局限性前列腺癌的高转移风险:VanDAAM研究

背景:前列腺癌的风险分层使用常规的临床变量仍然是次优的,因其没有考虑潜在的肿瘤生物学信息。基因组分类可提供基本生物学信息,并独立预测单个患者的转移风险。尽管基因组分类的性能已经在主要由白人男性组成的不同队列中进行了验证,但其作为非裔美国男性(AAM)最佳基因组风险分类的验证目前尚缺乏前瞻性试验。本研究报告了在AAM和非AAM(NAAM)配对队列中对基因组分类的前瞻性验证初步结果

方法:这是一个有关基因组分类的多中心、前瞻性验证试验。低-中等风险前列腺癌AAM与NAAM患者按1:1比例入组。接受积极监测的患者排除在外。NAAM与AAM在PSA、年龄、活检Gleason评分、临床分期和活检阳性率方面相匹配。诊断性活检标本在CLIA认证的实验室进行处理,并使用全转录组分析平台评估Decipher score。总体目标是有250名患者接受为期三年的中低度PC治疗。统计分析包括NCCN风险组和基因组分类之间种族依赖性风险组迁移的分类比较。采用负二项模型估计转移的相对危险度。

结果:最终的分析队列包括207个可评价的病例(AAM=102和NAAM=107),具有全面的基因组信息。根据预处理活检Decipher score确定转移风险,并将患者分为低风险、有利风险和不利中间风险。尽管获得了一个可靠匹配的临床队列,研究观察到在NCCN风险组中AAM和NAAM之间存在显著的基因组异质性。在一项比较分析中,49%的低-有利、中等风险AAM中含有高基因组风险肿瘤,相比之下NAAM只有10%(P=0.02)。

同样地,使用由Decipher score和临床变量组成的改良临床基因组风险分类(cGC),与NAAM相比,AAM经历了风险状态的极端偏差(cGC和NCCN之间差异≥2)(26.8% vs 8.1%,P=0.03)。在二项模型中,与NAAM相比,相较于NAAM队列,AAM队列中的低-有利NCCN风险被重新归类为高基因组远处转移风险的可能性高3.9倍(RR=3.99,95%CI:1.15~13.86,P=0.02)。

结论:临床NCCN风险分类是肿瘤生物学的一个不充分的替代物,并为AAM前列腺癌提供了次优的风险分层。将患者特异性基因组分类整合到标准护理中将提高AAM疾病风险分类和治疗建议的准确性。

朱耀教授

复旦大学附属肿瘤医院

既往已有大量研究证实了Decipher score作为远处转移预测工具的效力,并在美国获批用于穿刺或根治术后标本,指导术后辅助治疗的选择,然而这些研究的结果主要基于西方白人数据。对于非裔患者,由于种族基因差异,Decipher score能否用于非裔前列腺癌人群尚未可知,这篇研究是Decipher score在非裔人群中前瞻性验证临床试验的初步数据披露,显示出非裔前列腺癌患者与其他种族前列腺癌患者间的巨大差异性:相同的NCCN风险评分,更高比例非裔患者基于Decipher score将会发生风险评分升级。

该结论证实了基于NCCN评分进行风险分级的局限性,整合基因分类工具能够更加准确地对患者远处转移、不良预后进行预测;同时,由于非裔患者相比其他种族患者有着更高的风险评分升级可能,因此Decipher score可能对于非裔患者指导价值更佳。

需要强调的是,该研究仅为前瞻性验证试验的初步报道,Decipher score在非裔前列腺癌患者中的转移预测效力,还需要结合最后的研究终点来判定。

但能够看到的是,NCCN风险分级、Gleason评分等传统的临床指标,对于不同种族前列腺癌患者的风险分层预测存在差异,建立并优化种族特异性的风险预测模型,整合基因信息,是下一步前列腺癌研究的方向。

专家简介

朱耀

复旦大学附属肿瘤医院主任医师,博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会精准学组副组长

2019年复旦大学青年五四奖章

2019年上海市卫健委青年五四奖章

2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才

第七届复旦大学十大医务青年

第三批复旦大学卓学人才计划

2015年上海市青年科技启明星计划。

Prostate Cancer and Prostatic Disease编委

国家自然科学基金评审专家

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