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作爲神經系統退行性疾病,帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的診治注重全程管理的理念。臨牀實踐中,你是否能靈活運用這一理念?第十四屆中國醫師協會神經內科醫師年會上,來自廣東省人民醫院的王麗娟教授爲我們詳細闡釋了PD診治的全程管理策略。

持續探索和重大挑戰

從首次命名PD,到發現病理特徵-路易小體;從左旋多巴應用於PD治療,到腦深部電刺激用於PD治療;從PD的Braak病理分期,到國際運動障礙協會最新診斷標準,我們對帕金森病的探索已經經歷了200年曆史,對PD的認識得到逐步的深入。
PD在我國面臨着重大挑戰,具有高發病率、高致殘率、高死亡率以及需要終身管理的特點。我國的PD患者在世界上佔有最多的人數,預計2030年將突破500萬。PD可嚴重影響患者的生活質量,給家庭和社會帶來極大負擔,是我國慢病防控中重要攻關的課題。

PD的病理分期與臨牀分期

PD的病理基礎α-突觸核蛋白和PD的運動症狀及非運動症狀密切相關。除了通常關注的運動症狀,廣泛分佈的病理性α-突觸核蛋白將導致精神症狀、認知症狀、自主神經症狀、感覺障礙、睡眠障礙等廣泛的非運動症狀。PD的臨牀和病理分期存在關聯,見圖1[1]
PD的病理分期,Braak分期,分爲6期;臨牀上按照症狀的出現,分爲運動前期,早期(對應修訂的Hoehn-Yahr分級1.0-2.5級)和中晚期(對應修訂的Hoehn-Yahr分級3.0-5.0級)。
如圖1所示,臨牀出現運動症狀(Hoehn-Yahr分期1.0期)時對應的Braak分期在3-4期之間。PD運動症狀爲核心症狀,但非運動症狀始終貫穿PD的全程,非運動症狀是影響PD患者生活質量十分嚴重的一個方面。
另外,識別PD的前驅期對追蹤疾病進展、對PD的早期篩查和早期干預具有重要的意義。臨牀醫師需要知曉PD前驅期的危險因素和前驅期的症狀。

圖1 PD病理分期(Braak分期)和臨牀分期的關係(圖片來自參考文獻2015年國際運動障礙協會更新了帕金森病的診斷標準,我國也於2016年發表了《中國帕金森病的診斷標準(2016版)》[2]。我國的PD診斷標準,包括臨牀確診的PD和臨牀很可能的PD兩類診斷。另外,指南也給出了支持標準、絕對排除標準和警示徵象。其中,臨牀確診的PD需符合:
(1)不存在絕對排除標準(absolute exclusion criteria);
(2)至少存在2條支持標準(supportive criteria);
(3)沒有警示徵象(red flags)。
PD的診斷流程,按照是否符合帕金森綜合徵、是否存在絕對排除標準、對出現的警示徵象和支持標準進行評測的步驟來進行,見圖2。

圖2 PD診斷流程圖[2]
國際上對於PD前驅期的研究十分熱門,主要集中於對風險標誌物的研究。我國2019年發佈的《帕金森病前驅期診斷研究標準中國專家共識》,提到了似然比(LR)的概念。LR是指診斷試驗的某種結果在患病組中得到的概率和在未患病組中得到的概率之比,可根據診斷結果分爲陽性似然比(LR+)和陰性似然比(LR-)。LR+高,該個體接下來患病的概率高。這裏總結了2019年指南中PD前驅期環境及生活習慣因素的LR+,見表1。
表1 PD前驅期環境及生活習慣因素的陽性似然比(LR+)

PD的全程管理注重早期預警和診斷。而早期預警和診斷實際上涉及多個方面,形成系統的早期預警和診斷體系(圖3)。

圖3 PD早期預警和診斷,改編自王麗娟教授PPT

PD全程管理和防治

首先,明確PD的治療目標和用藥原則,對PD的運動症狀、非運動症狀應採取綜合治療;治療不僅要立足當前,並且需要全程管理,以實現長期獲益。PD患者的管理應當是“雙肩挑”的特點,即一方面遵循循證證據,另一方面強調個體化治療,綜合考慮不同患者的疾病特點。
那麼,PD全程管理和防治的模式是什麼樣的呢?王麗娟教授給出了多個PD全程管理和防治的模式圖。首先,PD全程管理及防治的模式圖呈現倒金字塔型,每個疾病分期的人羣均有相應的管理策略,見圖4。

圖4 PD全程管理及防治的模式圖呈現倒金字塔型,改編自王麗娟教授PPT
對於PD的藥物治療,應當遵循下列模式圖(圖5)。

圖5 PD藥物治療
PD全程管理的策略體現在,早期治療需採取非藥物治療和藥物治療相結合的方式,以達到療效最佳,維持時間更長,而副作用和併發症發生率更低的目標;中晚期由於患者疾病本身進展及藥物副作用或運動併發症,着重改善患者運動症狀、妥善處理一些運動併發症和非運動併發症。
PD運動症狀的常規治療流程,如圖6所示。

圖6 PD運動症狀的常規治療流程,改編自王麗娟教授PPT
  • PD非運動症狀需要非多巴胺能藥物治療,並輔以非藥物治療如經顱磁刺激、運動療法。

  • 伴精神障礙患者應首先考慮停用可能誘發該症狀的藥物;喹硫平、氯氮平、匹莫範色林和膽鹼酯酶抑制劑可用於治療精神症狀。

  • 多巴胺受體激動劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和三環類抗抑鬱藥可用於治療抑鬱焦慮。

  • 對於發生諸如劑末現象、藥物拮抗性震顫和異動症的患者,部分PD晚期治療同樣具有臨牀獲益,如左旋多巴/卡比多巴腸內混懸液或腦深部電刺激。

PD治療瓶頸及挑戰

PD治療瓶頸包括缺乏神經保護或疾病修飾藥物;目前針對非運動症狀的治療手段有限。目前面臨的挑戰包括:
  • 研發和驗證可延緩疾病進展的藥物;

  • 研發和驗證針對非運動症狀的藥物和治療方法;

  • 研發和驗證可改善患者生活質量的手段;

  • 建立並優化PD全程治療臨牀指南與路徑。

距離PD首次被描述已經過去了兩個世紀,我們的探索從未停止。到目前爲止,我們可以看到帕金森病診治全程管理的理念契合PD的病理特點和臨牀特點,未來期待有更多的PD診治的解決方案。
參考資料:
[1]Hawkes,C.H.,Del Tredici,K.,&Braak,H.(2010).A timeline for Parkinson's disease.Parkinsonism&related disorders,16(2),79–84.
[2]中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組,中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙專業.中國帕金森病的診斷標準(2016版)[J].中華神經科雜誌,2016,49(4):268-271.
[3]中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組,中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙病專業委員會.帕金森病前驅期診斷研究標準中國專家共識[J].中華老年醫學雜誌,2019,38(8):825-831.
本文首發:醫學界神經病學頻道
本文整理:CNA報道組-HH
本文講者:王麗娟教授廣東省人民醫院
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