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付榮鳳 張冬雷 李慧媛 薛峯 劉曉帆 陳雲飛 楊仁池

張磊

中國醫學科學院血液病醫院

編者按:

兒童原發性血小板增多症(Essential thrombocythemia,ET)比較罕見,發病率約爲成人ET的百分之一。目前,有關兒童ET的大樣本病例報道較少,兒童ET患者的臨牀及實驗室特點目前尚未完全明確。在2021年歐洲血液學會(EHA)年會上,中國醫學科學院血液病醫院張磊教授團隊付榮鳳醫生報告了一項研究(大會摘要號:EP1111),分析了中國兒童ET患者的診斷、治療及預後的現狀,歸納並總結了中國兒童ET的臨牀及實驗室特點及其與成人ET患者的差異,爲今後制定兒童ET特異性的診療規範提供依據。

研究背景

ET是費城染色體陰性的骨髓增殖性腫瘤中最常見的一種亞型,是起源於骨髓造血幹/祖細胞的克隆性疾病,表現爲巨核細胞過度增殖從而導致外周血血小板計數明顯增多。ET中的特異性基因突變爲ET的驅動基因,其中JAK2 V617F突變、鈣網蛋白基因(CALR)突變及促血小板生成素受體基因(MPL)突變最爲常見,在成人ET中分別佔50%~60%、25%~30%及4%~5%。ET患者存在血栓、出血、進展爲骨髓纖維化或急性白血病的風險,其總體死亡率高於普通人羣。

研究方法

研究共納入了86例兒童ET(年齡≤16歲)的患者,診斷均符合2016年WHO-ET的診斷標準。應用實時定量PCR方法對JAK2 V617F突變進行定量檢測。應用sanger測序法檢測CALR及MPL基因突變。其中55例患者進行了高通量靶基因測序,覆蓋了與血液系統相關的137個基因的全部外顯子及剪接區。採用流式細胞術對36例患者的骨髓單個核細胞進行免疫分型檢測。

研究結果

結果顯示,中位年齡爲10歲(1~16歲),中位隨訪時間爲61個月(6~188月)。我們對最新檢測的數據進行了更新,發現86例患者中JAK2 V617F突變陽性者16例(18.6%),中位突變負荷爲12.3%(3.4~79.5%),CALR基因突變的患兒5例(5.8%),MPL基因突變的患兒1例(1.1%),71.9%的患兒缺乏特異性基因突變(圖1),特異性基因突變的比例顯著低於成人患者。

圖1. 兒童ET中特異性基因突變的比例

需要注意的是,雖然所有患兒均符合2016年WHO-ET診斷標準,包括骨髓病理特點,仍有7例血小板極度增高(>1000×109/L)的患者在未使用降細胞藥物並且除外疾病進展的情況下出現了自發性血小板緩解,自診斷至血小板恢復正常的中位時間爲37個月(8~96月,圖2)。我們比較了自發緩解患者與血小板持續增高患者的臨牀及實驗室特點,發現除了特異性基因突變外,有些檢測指標可協助“真正的ET”的診斷,包括可觸及的脾大、骨髓粒紅系細胞免疫表型的異常(主要表現爲粒系原始細胞表面CD38表達的下降以及有核紅細胞表面CD36表達的下降或缺失)、內源性紅系集落形成實驗陽性、EPO水平降低、典型的非特異性基因突變(如NRAS、ASXL1等)(表1)。

圖2. 自發性血小板緩解的7例兒童的血小板趨勢圖。

表1. 自發緩解患者及血小板持續增高患者的臨牀及實驗室特點比較

在血小板持續增高的79例患兒中,4例(5.1%)在診斷後出現了血栓栓塞,3例(3.8%)進展爲骨髓纖維化。適用於成人的國際血栓預測模型(IPSET-thrombosis)和國際生存預測模型(IPSET-survival)對於兒童患者來說均不適用。分析兒童患者進展爲骨髓纖維化的危險因素髮現,重度脾大可能是兒童ET進展爲骨髓纖維化的危險因素(圖3)。

圖3. 伴或不伴重度脾大患者的無進展生存比較

治療方面,我們比較了普通干擾素與聚乙二醇干擾素在兒童患者中的療效及耐受性,結果發現二者的血液學緩解率無顯著差異,而聚乙二醇干擾素耐受性優於普通干擾素(圖4)。另外,在使用普通干擾素後發生耐藥或不耐受的患兒再次使用聚乙二醇干擾素仍可達到血液學緩解並耐受性良好。

圖4. 普通干擾素與聚乙二醇干擾素在兒童ET中的耐受性比較

研究結論

總之,本研究在大樣本兒童患者中證實,兒童ET的診斷及預後判斷標準不同於成人,目前需要更多的大樣本研究來制定兒童特異性的診斷及預後判斷標準。聚乙二醇干擾素在兒童ET中有較好的應用前景。

研究者說

——張磊教授

ET是慢性骨髓增殖性腫瘤中的一種亞型,可導致血栓或出血併發症,部分患者可能轉化爲骨髓纖維化或急性白血病。本病的發病率爲1-2.5/10萬,發病高峯年齡爲50-70歲,是一種老年性疾病。本病在兒童中非常罕見,因國內外大樣本兒童病例報道較少,因此,目前國內外尚缺乏關於特異性針對兒童ET的診斷、預後判斷及治療的指南。本研究在大樣本中分析了兒童ET的臨牀及實驗室特點,發現了兒童與成人患者之間存在差異。

該項研究納入的患者均符合2016年WHO-ET的診斷標準。雖然兒童患者中特異性基因突變的頻率顯著低於成人,但按照目前的標準,符合ET的病理特點並且排除了可導致繼發性血小板增高的因素後,三陰性的患者依然可診斷爲ET。但是我們的研究發現,即使嚴格按照2016年WHO-ET的診斷標準納入的患者,仍有部分出現了自發緩解。這與成人患者不同,成人患者中,一旦診斷,發生自發緩解的患者非常罕見。這就提示,即使血小板極度增高,即使血小板增多病史超過了6個月,並且符合現有的成人診斷標準的兒童血小板增多症患者,也有一小部分並不是“真正的ET”。因此,兒童ET的診斷不能完全依賴成人標準,而是需要兒童ET特異的診斷標準。

我們總結出了幾個可以輔助診斷兒童ET的指標,包括:可觸及的脾大、骨髓粒紅系細胞免疫表型的異常、內源性紅系集落形成實驗陽性、EPO水平降低、典型的非特異性基因突變等。另外需要注意的是,可觸及的脾大在自發恢復的患兒中也可出現,因此,尚不能根據是否存在可觸及的脾大來進行患兒的診斷。因此,我們建議對兒童ET的診斷要慎重,在針對兒童的特異性診斷標準出現之前,需要對患兒進行長期的隨訪,以明確患兒的實際病程。

除了診斷標準,兒童ET的血栓風險及生存相關的預後判斷標準也不同於成人,因此,治療方面尚不能依據成人的預後分層來指導治療。聚乙二醇干擾素在兒童ET患者中的報道較少,我們發現聚乙二醇干擾素在兒童ET中具有較好的療效及耐受性,並且對於既往使用普通干擾素耐藥或不耐受的患者仍可達到血液學緩解並耐受性良好。因此,聚乙二醇干擾素在兒童患者中具有較好的應用前景。

總之,針對兒童ET的特異性診斷標準及預後判斷需要更大樣本量的研究以及更長時間的隨訪來制定。

專家簡介

張磊教授

中國醫學科學院血液病醫院血液學研究所副所院長

國家血液系統疾病臨牀研究中心副主任

實驗血液學國家重點實驗室副主任

血栓止血診療中心副主任

中國醫學科學院基因治療重點實驗室主任

天津市血液病基因治療重點實驗室主任

"協和學者"特聘教授、 "津門醫學英才"、中華血液學雜誌通訊編委

多年從事出凝血疾病和血小板疾病的診斷與治療

已承擔國家及省部級科研項目課題15項,國際合作基金2項

已在Cell Stem Cell、Blood、Leukemia、JCI、Haemetologica、Experiment Hematology等國內外血液學雜誌發表研究論文100餘篇

獲國家級獎1項,獲省部級獎4項

付榮鳳

副主任醫師

中國醫學科學院血液病醫院 血栓止血診療中心 副主任醫師

天津市精準醫學技術創新產業聯盟專家委員

中國生理學會會員

北京癌症防治學會專業委員會委員

主持國家級課題1項,省部級1項,參與國家級及省部級項目多項

發表文章30餘篇,其中第一作者文章9篇。

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