有人因爲花粉過敏無法享受鳥語花香,有人因爲海鮮過敏錯過大海的美味,有人因爲動物毛髮過敏只能“雲吸貓”,爲什麼會有過敏這麼討厭的事 圖片,免疫系統它到底怎麼了?

對於易過敏的人來說,花粉,飛絮,孢子,植物汁液,灰塵,黴菌,動物毛髮,食物,藥物,化妝品,昆蟲毒液以及環境中許多其他事物 (包括冷空氣) 都是噩夢,因爲它們都可能引發過敏反應,如過敏性 (特應性) 皮炎、鼻炎、以及哮喘等。這些症狀輕則惱人,重則休克甚至死亡。那麼問題來了,過敏反應到底是怎麼一回事呢?

過敏反應是由肥大細胞和嗜鹼性粒細胞釋放的介質所觸發的系統性的,甚至危及生命的疾病,其通過過敏 (IgE 介導) 或非過敏 (非 IgE 介導) 機制激活。它是一個快速發展的多系統過程,涉及皮膚、肺、胃腸和心血管系統。典型的臨牀症狀包括支氣管收縮、血管擴張和低血容量,可導致呼吸功能不全、休克和死亡。

圖 1. 過敏反應的機制

IgE 介導的過敏反應

IgE 是 IgE 介導的相關過敏性疾病發病機制中的關鍵免疫球蛋白,雖然在人類血清蛋白中含量最低,但其“威力”不容小覷。

當我們第一次接觸到過敏原時,不會有明顯的反應。過敏原通常是分子量相對較低、相對穩定的蛋白質,它們更容易以天然構象進入體皮膚、肺部等。→ → 免疫系統可能通過局部樹突狀細胞攝取蛋白質抗原,即過敏原,開始識別目標分子。樹突細胞利用溶酶體蛋白酶將這些蛋白質加工成長度可變的肽段,隨後將肽段呈遞到 MHC II 類分子上並呈給幼稚 T 細胞。→ → 在沒有特別危險信號 (如寄生蟲) 時 ,T 細胞通常分化爲 2 型 T 輔助細胞,即 Th2 細胞。這些 Th2 細胞產生 IL-4 和 IL-13,並刺激 B 細胞經歷抗體類別轉換,產生 IgE 抗體。IgE 會與肥大細胞和嗜鹼性粒細胞上表達的高親和力 IgE 受體 (FcεRI) 交聯,產生並引發信號級聯反應。→ → 釋放包括組胺、前列腺素和白三烯在內的介質,當這些介質從細胞中釋放出來時,就會產生過敏的典型症狀,包括組織腫脹、支氣管收縮和血壓下降。

圖 2. IgE 介導過敏性疾病炎症

圖 3. 過敏原致敏及 IgE 產生機制

在臨牀中,食物過敏和蕁麻疹強烈依賴於 IgE,但在其他過敏性疾病 (如過敏性哮喘) 與 IgE 的關聯並不明顯,因此還存在以非 IgE 依賴性的方式導致肥大細胞和嗜鹼性粒細胞脫粒,引起介質的選擇性釋放,導致過敏反應。這些方式包括 IgG 免疫複合物、補體產物、神經肽、Opiates 等。例如補體激活導致 C3a、C5a 和 C5b-9 的釋放,從而觸發肥大細胞、嗜鹼性粒細胞、內皮細胞、平滑肌和其他細胞激活。另外,過硫酸化肝素 (Oversulfated heparin)、神經肌肉阻斷劑、Opiates、氟喹諾酮類藥物能夠直接誘導過敏反應。

在過去幾十年來,過敏性疾病的發病率一直不斷增加,包括過敏性支氣管哮喘、過敏性鼻結膜炎和過敏性皮炎。儘管人類對過敏性炎症與治療藥物的機制有了深入的瞭解,但尚未完全克服過敏性疾病。那麼該如何靶向過敏性疾病呢?

目前,就作用機理而言,抗過敏藥主要包括組胺 H1 (Histamine H1) 拮抗劑、白三烯 (Leukotriene) 拮抗劑、Th2 細胞因子抑制劑、血栓素 A2 (Thromboxane A2, TXA2) 抑制劑、肥大細胞穩定劑等。

抗組胺劑

組胺主要儲存在組織肥大細胞和嗜鹼性細胞中,在過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性反應以及較輕程度的哮喘中起主要作用。此外,組胺也是一種炎症的調節因子。

組胺主要通過 4 種組胺受體亞型 (H1R-H4R) 在急性和慢性過敏性炎症以及複雜的免疫調節系統中發揮重要作用。如 H1R 信號導致:前列環素的合成,血小板因子活化,一氧化氮、花生四烯酸及其代謝物、血栓素的合成以及平滑肌細胞的收縮。H1R 激活還導致炎症部位嗜酸性粒細胞和中性粒細胞趨化性增加,抗原呈遞細胞 (APCs) 能力增強,Th1 淋巴細胞活化,降低體液免疫,以及促進 IgE 生成。因此,H1R 拮抗劑也常被用來治療過敏症狀。

H1 抗組胺藥分爲“第一代”和“第二代”。但第一代 H1 抗組胺藥 (如 Diphenhydramine、Hydroxyzine) 對 H1 受體選擇性較差,且可透過血腦屏障,並會產生許多不良事件,如具有鎮靜作用。相比之下,第二代 H1 抗組胺藥 (如 Loratadine、Cetirizine、Levocetirizine) 及它的一些活性代謝物 (如 Fexofenadine,Desloratadine) 對組胺 H1 受體具有高度選擇性,且與第一代相比,較少穿過血腦屏障,引發的不良事件也較少。

白三烯拮抗劑

白三烯是由花生四烯酸產生的脂質介質,它的生物合成主要涉及磷脂酶 A2 (PLA2),5-脂氧合酶 (5-lipoxygenase, 5-LOX) 及其 5-脂氧合酶活化蛋白 (FLAP)、LTA4 水解酶和 LTC4 合酶。白三烯分爲兩類,LTB4 和半胱氨酸 CysLTs (LTC4、LTD4 和 LTE4)。白三烯與多種炎症性疾病有關,包括哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性結膜炎、類風溼性關節等。因此,白三烯是一種過敏性疾病治療靶點。

在哮喘中,白三烯受體拮抗劑是最常用的藥物之一。這類藥物通過與 CysLT 受體結合並阻斷其活化和隨後的炎症級聯反應來發揮作用。除此之外,與白三烯合成相關的其他靶點也是潛在的靶向過敏的藥物,例如 5-LOX 合酶抑制劑 Zileuton,FLAP 抑制劑 AM-679、Veliflapon,以及可抑制磷脂酶 A2 (PLA2) 的糖皮質激素 Budesonide。順便提一下,糖皮質激素本身也具有強大的抗炎、抗過敏和免疫抑制作用。糖皮質激素能夠抑制過敏原暴露後引起的一些介質 (一氧化氮、白三烯和前列腺素) 的產生,是抗過敏性疾病的有效的藥物,如過敏性鼻炎。

圖 4. 白三烯拮抗劑的分類

Th2細胞因子抑制劑

CD4+ Th2 細胞可產生獨特的 IL-4、IL-5、IL-9 和 IL-13 等促炎細胞因子,對抵禦寄生蟲至關重要,並且促進與哮喘和過敏性疾病相關的病理炎症。Th2 細胞刺激和招募免疫細胞的特殊亞羣,如嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞,到感染部位或對導致組織嗜酸性粒細胞增多和肥大細胞增生的過敏原或毒素作出反應。Th2 細胞還控制 B 細胞抗體類別向 IgE 轉化。另外,參與產生 IgE 抗體的 IL-4 和參與激活嗜酸性粒細胞的 IL-5 也受到特別關注。如 Suplatast tosilate 可抑制 IL-4 和 IL-5 的產生,據報道它可以抑制氣道超敏反應和氣道粘膜嗜酸性粒細胞浸潤。

血栓素A2( TXA2)抑制劑

血栓素主要在血小板中合成,釋放後引起血小板聚集和血管平滑肌收縮。一些證據表明,TXA2 參與了過敏性疾病的發生和發展。血栓素抑制劑被廣泛地分爲血栓素合成抑制劑和血栓素靶向作用抑制劑。血栓素合成抑制劑阻止 PGH2 轉化爲 TXA2,主要減少血小板中的 TXA2 合成,而血栓素受體拮抗劑阻斷 TXA2 受體 (TP) 激活下游。常見的 TXA2 抑制劑有 TXA2 合成酶抑制劑 (Ozagrel) 和 TXA2 受體拮抗劑 (Seratrodast、Ramatroban)。

肥大細胞未穩定劑

前文提到肥大細胞在抗原免疫球蛋白 IgE 介導的過敏性炎症中起着關鍵作用,它依賴於 FcεRI 與肥大細胞表面 IgE 複合物的交聯。隨後肥大細胞脫顆粒可通過分泌組胺、蛋白酶和趨化因子以及參與炎症細胞因子的從頭合成,觸發急性炎症反應並促進過敏進展。因此,抑制肥大細胞活化具有減輕過敏性炎症的潛力。

肥大細胞穩定劑 (如 Sodium cromoglicate) 可以防止這種脫顆粒過程,因此臨牀上用於研究哮喘和過敏性鼻炎。另外,有效的肥大細胞穩定劑還包括 Nedocromil、Lodoxamide 和 Olopatadine 以及一些天然化合物,如黃酮類化合物。

當然,靶向過敏疾病少不了要提抗過敏單克隆抗體。例如 IgE 在過敏反應的發生和引發中起着關鍵作用,抗免疫球蛋白 IgE 也代表了干預策略中的藥物靶標,如 Omalizumab 選擇性地靶向人 IgE,抑制 IgE 與肥大細胞和嗜鹼性粒細胞上的受體結合,並抑制已經與肥大細胞結合的 IgE 的激活,從而防止其脫顆粒。另外,還有導致嗜酸性粒細胞的生成和成熟減少對的抗 IL-5 單克隆抗體 Mepolizumab 和 Reslizumab。

總結

過敏性疾病是影響全球數百萬人生命的主要健康問題,是所有年齡段中常見的慢性病之一。其中抗過敏藥物是靶向過敏性疾病和過敏反應的一大類藥物,它的作用機制是抑制炎症介質對靶細胞的作用或阻止炎症介質的釋放。相信隨着對過敏機制的進一步研究,我們有機會建立更有效治療策略,降低過敏反應的發生率。

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抗組胺劑

Diphenhydramine

第一代抗組胺劑;可透過血腦屏障,H1 受體拮抗劑,具有鎮靜作用。

Cetirizine

第二代抗組胺劑;選擇性的,具有口服活性的 H1 受體拮抗劑。

白三烯拮抗劑

Zafirlukast

選擇性、競爭性、具有口服活性的半胱氨酸白三烯 LTC4、LTD4 和 LTE4 抑制劑,具有抗哮喘,抗炎,抗菌作用。

Zileuton

有效的選擇性的5-脂氧合酶抑制劑,抑制白三烯的合成。

AM679

有效的、選擇性的 5-脂氧合酶激活蛋白 (FLAP) 抑制劑, IC50 爲 2 nM。

Budesonide

一種糖皮質類固醇,具有口服活性的糖皮質激素受體激動劑,用於哮喘研究。

Th2 細胞抑制劑

Suplatast tosilate

抗過敏劑,具有口服活性的 Th2 細胞因子抑制劑,可抑制 Th2 細胞產生 IL-4 和 IL-5 ,並抑制 IgE 合成。

TXA2 抑制劑

Ozagrel

高度選擇性的 TXA2 合酶抑制劑,具有抗哮喘作用。

Seratrodast

有效的 TXA2 受體拮抗劑,具有抗哮喘作用。

肥大細胞穩定劑

Nedocromil

肥大細胞穩定劑,抑制嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞和血小板等炎症細胞的激活和介質釋放。

Lodoxamide

肥大細胞穩定劑,抑制 IgE 依賴性的組胺釋放。

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