6月14日，葛蘭素史克（GSK）與iTeos Therapeutics公司達成合作協議，引進後者研發的TIGIT單抗EOS-448，GSK支付6.25億美元預付款和15億美元里程碑金額。

認識TIGIT

TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全稱爲T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白，是主要在T細胞和自然殺傷（NK）細胞表面表達的免疫檢查點蛋白。可以和TIGIT結合的配體有兩個，CD155（PVR）和CD112（PVRL2，nectin-2），它們在腫瘤細胞和腫瘤微環境中的抗原呈遞細胞都有表達。

TIGIT已成爲繼PD-1/PD-L1、CTLA-4之後備受關注的新興免疫檢查點，目前全球有不少藥企進入此賽道，其中不乏國際巨頭，但尚無針對該靶點的藥物獲批上市。

此次GSK引進的EOS-448是一款具有多重作用機制的抗TIGIT單克隆抗體，包含一個Fc結構域，能夠結合FcγR效應細胞。

具有多種作用機制：

（1）抑制TIGIT與其配體CD155結合。

（2）與FcγR結合，觸發促炎細胞因子釋放，活化抗原提呈細胞，消耗TIGIT+ treg和耗竭T細胞。

EOS-448具有多重作用機制（圖片來源：參考2）

EOS-448療效：

2021年AACR會議上公佈了EOS-448 的I期臨牀數據，研究共招募22例患者，評估了5種不同劑量EOS-448的治療效果。通過分析患者的血液發現，被激活的免疫細胞數量增加，抑制抗腫瘤活性的免疫細胞水平下降。20例療效可評估的晚期、難治性癌症患者中，1例實現確證的部分緩解，9例疾病穩定。研究中發現EOS-448治療導致的最爲嚴重的不良反應是全身性炎症，嚴重皮疹，但可耐受。

EOS-448療效數據（圖片來源：參考3）

TIGIT研發管線

除GSK外，目前羅氏、默沙東、百時美施貴寶等均已佈局TIGIT靶點開發，並有相關數據公佈。

羅氏（Roche）——tiragolumab

Tiragolumab是羅氏研發的一款靶向TIGIT的單克隆抗體，通過結合TIGIT，tiragolumab可阻斷TIGIT與CD155的相互作用，潛在地增強機體的免疫反應。

在2020年ASCO年會上，tiragolumab聯合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗治療轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的II期臨牀試驗CITYSCAPE結果公佈。研究表明，在中位隨訪10.9個月時，聯合治療組在PD-L1陽性（TPS>1%）NSCLC患者中達到37%的客觀緩解率（ORR），優於對照組（21%）。而在PD-L1高表達的亞組（TPS>50%）中，聯合治療組效果更佳，ORR達到66%。

目前羅氏已啓動了兩項III期臨牀實驗，評估tiragolumab聯合阿替利珠單抗用於一線非小細胞肺癌以及廣泛期小細胞肺癌的患者。

默沙東（Merck）——MK-7684

MK-7684爲默沙東開發的抗TIGIT候選藥物，已經進入Ⅱ期臨牀試驗，主要評估MK-7684單藥或與帕博利珠單抗聯合用於轉移性實體瘤的安全性，療效和藥代動力學。在2018年第33屆SITC（癌症免疫治療學會）年會上公佈了其I期研究數據，有68例患者入組（34例患者爲單藥治療，34例爲聯合治療）。初步數據顯示，MK-7684單藥或與帕博利珠單抗聯合使用具有良好的耐受性和可控的安全性。未發現劑量限制性毒性。在這兩組中分別觀察到1個PR（部分緩解）和8個PR，疾病控制率分別爲35％和47％。

百時美施貴寶（BMS）——BMS986207

BMS-986207爲BMS公司自主開發的靶向TIGIT的抗體藥物，目前正在實體瘤患者中以單藥或與PD-1靶向藥Nivolumab（Opdivo）聯用試驗中被評估其安全性和有效性。

此外，國內也有多家藥企正在佈局TIGIT靶點，其中君實生物，百濟神州、信達生物處於國產第一梯隊。

君實生物—— JS006

JS006是君實生物自主研發的特異性抗人TIGIT的重組人源化 IgG4κ單克隆抗體。臨牀前研究結果表明，JS006可特異性阻斷TIGIT-PVR 抑制通路，刺激殺傷性免疫細胞活化，分泌腫瘤殺傷性因子。此外，多項臨牀前試驗結果顯示，抗TIGIT抗體與抗PD-1/PD-L1抗體可發揮協同抗腫瘤作用，兩者結合有望增加癌症患者對免疫治療的反應，擴大可能受益人羣的範圍。

百濟神州——BGB－A1217

BGB-A1217爲百濟神州開發的一款靶向TIGIT的人源化IgG1抗體。該藥臨牀前數據在2021AACR年會上首次發佈，數據亮眼。較國內同靶點單抗，活性更強。親和力高且存在Fc段效應功能，單藥或聯合抗PD-1單抗均可促進免疫應答發揮抗腫瘤療效。

信達生物--IBI-939

IBI-939是信達生物開發的一款重組全人源抗TIGIT單克隆抗體，可以直接結合TIGIT，阻斷TIGIT與CD155結合產生的免疫抑制，解除T細胞及NK細胞的抑制和耗竭，進而促進T細胞及NK細胞介導的抗腫瘤效應。2020 年 5 月，信達啓動 IBI939 單藥或聯合達伯舒在晚期腫瘤受試者中的 Ia/Ib 期臨牀研究，後續臨牀結果值得關注。

TIGIT爲何成熱門靶點？

而隨着PD-1/PD-L1抑制劑的臨牀應用不斷擴大，其侷限性也日益凸顯，大多數患者仍然會出現效果不顯著、原發性或獲得性耐藥等問題。因此，探索下一代免疫檢查點或尋找與現有靶點PD-1或CTLA-4的聯合用藥方案已成爲研發的熱門方向。

TIGIT、LAG-3、TIM-3、OX40等新興免疫檢查點漸漸嶄露頭角。衆多新興靶點中，爲何TIGIT能脫穎而出？這要從對免疫檢查點抑制劑的作用機制談起。

最新研究表明，除了在腫瘤中起作用以外，免疫檢查點在生成成熟T細胞的過程中也起到重要作用。在淋巴結等淋巴組織中，初始T細胞在抗原呈遞細胞的刺激下，複製並活化成爲效應T細胞。PD-L1在這一過程中也起到調控作用。免疫檢查點抑制劑能夠提高記憶T細胞的生成數目。而這些細胞具有幹細胞的特徵，它們不但可以不斷增殖，而且是分化爲效應T細胞的主力。

免疫檢查點抑制劑作用機制（圖片來源：參考5）

PD-1和TIGIT在這些具有幹細胞特徵的記憶T細胞中都有表達。而像LAG-3，TIM-3 ，OX40等其它檢查點蛋白並沒有在這些細胞中表達。因此，同時靶向PD-L1和TIGIT，在逆轉傳統的T細胞耗竭以外，還可以增加具有幹細胞特徵的記憶T細胞的數目。從而產生更多的效應T細胞，達到更好的殺傷腫瘤的效果，事實也確實如此。因此TIGIT成爲炙手可熱的免疫新興靶點。

TIGIT在發現後僅10年，就已經作爲免疫治療的靶點進入臨牀試驗。

隨着對TIGIT介導的免疫反應調節研究的深入，將有助於針對癌症患者進行TIGIT阻斷劑的優化組合策略設計。TIGIT將成爲癌症乃至其他疾病患者的合適靶標，我們熱烈期盼正在或即將進行的臨牀試驗給我們帶來的驚喜。

值得注意的是，目前的臨牀實驗更多的針對於實體瘤，但臨牀前研究提示可能有效的急性髓細胞性白血病和多發性骨髓瘤的臨牀實驗相對較少。在血液疾病中，除霍奇金淋巴瘤外，似乎均對PD-1單抗治療敏感性較差，因此在接下來的市場佈局中，我們可能逐漸會看到TIGIT在血液疾病中嶄露頭角。

參考內容：

1. iTeos Therapeutics and GSK announce development and commercialization collaboration for EOS-448,an anti-TIGIT monoclonal antibody,enabling novel next-generation immuno-oncology combinations.

2. Preliminary data from Phase I first-in-human study of EOS884448, a novel potent anti-TIGIT antibody, monotherapy shows favorable tolerability profile and early signs of clinical activity in immune-resistant advanced cancers. Retrieved June 14, 2021, from https://www.iteostherapeutics.com/sites/default/files/2021-04/TIGIT%20poster%20AACR%202021_final%20210325.pdf.

3. Adam Feuerstein April 11, 2021.

4. 2021AACR，AFc-competent anti-human TIGIT blocking antibody BGB-A1217 elicitsstrong immune responses and potent anti-tumor efficacy inpre-clinical models.

5. ASCO 20 Roche Analyst Event. Retrieved June 3, 2020, from https://www.roche.com/dam/jcr:f5e7c03b-8c92-4c3d-9279-c966910df429/en/irp20200529.pdf.