2021年7月28日訊/生物谷BIOON/---腸道相關淋巴組織(GALT)是HIV-1病毒複製的主要場所。駐留在GALT中的CD4+T細胞是HIV-1在急性感染期的主要靶標。表達高水平腸道歸巢受體整合素α4β7的CD4+ T細胞更容易感染HIV-1。據報道,HIV-1的包膜蛋白gp120能與整合素α4β7結合。此外,gp120與CD4+T細胞上的α4β7的接觸導致LFA-1的快速激活,這有利於HIV-1在細胞間的有效傳播。在恆河猴中,用抗α4β7單克隆抗體治療可以有效地減少猴免疫缺陷病毒(SIV)---一種類似HIV的病毒---的粘膜傳播,而且抗逆轉錄病毒藥物(ART)治療與α4β7抗體治療相結合可以有效地防止停止ART治療後出現的病毒反彈。

整合素α4β7通過與GALT靜脈上表達的MAdCAM-1蛋白結合,介導淋巴細胞歸巢到腸道。MAdCAM-1中關鍵的α4β7結合基序是位於結構域D1的Leu-Asp-Thr(LDT),其核心Asp殘基對整合素的結合至關重要。值得注意的是,gp120的V2環中的保守性三肽Leu-Asp-Val/Ile(LDV/I)基序被認爲是通過模擬MAdCAM-1中的結合表位而介導與α4β7的相互作用。除了MAdCAM-1之外,整合素α4β7還能與VCAM-1蛋白結合。整合素與其配體之間的相互作用是由整合素激活通過由內向外的信號傳遞動態調控的,這與整合素胞外結構域從彎曲構象到擴展構象的全局構象重排有關。整合素細胞外結構域至少存在三種不同的全局構象狀態:帶有閉合頭飾的彎曲構象、帶有閉合頭飾的擴展構象和帶有開放頭飾的擴展構象。這種閉合頭飾和開放頭飾分別對配體具有低親和力和高親和力。這些不同狀態之間的平衡是由趨化因子等刺激物引發的整合素由內向外信號傳遞所調節。配體與整合素的結合也可以通過觸發細胞內信號通路的激活而誘發由外向內的信號傳遞,從而調節多種細胞功能。

我們以前的研究表明,趨化因子CCL25和CXCL10激活不同的通路(CCL25激活p38α MAPK/PKCα通路;CXCL10激活c-Src/Syk通路),刺激整合素β7尾部不同的磷酸化狀態和不同的talin和kindlin-3結合模式,導致α4β7不同的由內向外激活信號。結果就是CCL25誘導α4β7的活性構象更加擴展,對MAdCAM-1的親和力增加,但對VCAM-1的親和力下降,然而,CXCL10誘導的活性構象擴展較少,對這兩種配體的親和力變化完全相反。這些發現表明,配體與整合素α4β7的結合取決於不同趨化因子所誘導的不同整合素活性構象。儘管一些研究提供了支持gp120與活性整合素α4β7結合的證據,但gp120-α4β7的結合是否以及如何受趨化因子等生理刺激物的調節仍有待澄清。此外,gp120結合誘導的整合素由內向外信號傳遞也需要深入闡明。

爲了研究整合素α4β7和gp120之間的相互作用,來自中國科學院生物化學與細胞生物學研究所、中國科學院大連化學物理研究所、中國科學院大學杭州高等研究院和蘇州大學附屬蘇州九院的研究人員在一項新的研究中,首先建立了CD4敲除的Jurkat T細胞系(CD4- Jurkat T),以消除gp120與CD4的結合,然後在這些細胞中穩定地表達整合素α4β7(CD4-α4β7+ Jurkat T)。在1mM鈣離子和1mM鎂離子(維持整合素α4β7處於非活性狀態的生理性二價陽離子)的存在下,CD4-α4β7+ Jurkat T細胞沒有粘附在固定的MN gp120(來自HIV-1 B亞型毒株MN)底物上。相比之下,CD4-α4β7+Jurkat T細胞在用0.5mM 二價錳離子誘導α4β7激活後顯示出對gp120的強烈粘附,並且這種粘附可被整合素α4β7阻斷抗體Act-1和FIB504完全阻斷。此外,可溶性gp120蛋白與CD4- Jurkat T細胞和CD4-α4β7+ Jurkat T細胞的結合顯示出一致的結果。這些數據表明,HIV-1包膜蛋白gp120與Jurkat T細胞上的活化整合素α4β7結合,並且這種結合與CD4無關。

相關研究結果於2021年7月16日發表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上,論文標題爲“Distinct chemokines selectively induce HIV-1 gp120-integrin α4β7 binding via triggering conformer-specific activation of α4β7”。

這些作者進一步發現gp120與T細胞表面上的α4β7的結合激活了T細胞中的多種信號通路,包括FAK、Akt、Src、ERK和p38。其中的一些信號通路與HIV複製和CD4 T細胞的耗竭密切相關。首先,HIV-1利用ERK和p38通路來產生新的病毒顆粒。第二,在HIV-1感染期間,在原代人類T細胞中觀察到的gp120介導的細胞凋亡需要p38激活。第三,據報道,Akt通路在HIV-1病毒庫的形成中起作用,阻斷Akt的激活限制了HIV-1從潛伏感染的T細胞中恢復。因此,gp120-α4β7結合誘導的整合素下游信號傳導在HIV-1感染和病毒複製中起着重要作用。Akt、ERK和p38通路可能是抗HIV藥物研發的潛在靶標。

這項研究還表明,腸道表達的不同趨化因子通過誘導α4β7的構象特異性激活,選擇性地促進gp120-α4β7的相互作用。Gp120與CCL19和CCL25誘導的具有高度擴展構象的α4β7活性構象結合,並激活多種細胞內通路。因此,只有能夠誘導胞外結構域擴展到一定程度以上的活性α4β7構象的趨化因子才能促進HIV感染T細胞。特異性趨化因子受體可能是治療HIV感染的潛在藥物靶標。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Shu Wang et al. Distinct chemokines selectively induce HIV-1 gp120-integrin α4β7 binding via triggering conformer-specific activation of α4β7. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, doi:10.1038/s41392-021-00582-8.

來源:39健康網

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