2021年8月6日訊/癌症是一種複雜的遺傳疾病集合，其特徵是關鍵癌基因的功能獲得突變、擴增和/或過表達，以及腫瘤抑制因子的功能缺失突變、缺失和/或表觀遺傳沉默。肺腺癌（LUAD）是最常見的肺癌組織學類型，也是全球癌症死亡的主要原因。癌細胞的高增殖率改變了內質網（ER）機制的能力，促進了新合成蛋白的摺疊、組裝和運輸。蛋白質摺疊過程可能會被與癌症相關的應激形式打斷，如DNA損傷、蛋白質毒性、代謝和氧化應激，作爲致癌突變的結果。綜合應激反應（ISR）是一個重要的應激支持途徑，越來越被認爲是腫瘤發生的決定性因素。由於30%的LUAD是Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）的激活突變導致的，研究人員研究了ISR在KRAS誘導的肺腺癌中的作用。

研究表明，在928例LUAD患者中，翻譯起始因子eIF2（p-eIF2α）磷酸化水平的升高、ISR的焦點，與侵襲性、生長增加和預後不良有關。在KRAS驅動的小鼠肺腫瘤案例中，ISR機制的解剖表明，p-eIF2α導致雙特異性磷酸酶6（DUSP6）的翻譯抑制，導致細胞外信號調節激酶（p-ERK）的磷酸化增加。此外，研究人員分析了ISR抑制劑（一種p-eIF2α轉譯作用的小分子拮抗劑）對KRAS肺腫癌的影響。通過超聲成像監測腫瘤的發展，研究人員發現在治療24周後，ISR抑制劑治療後KRAS肺腫瘤顯着減小。與對照小鼠相比，ISR抑制劑處理小鼠的壽命顯着延長。具體來說，所有對照小鼠（n = 9）在治療45周內死亡，而6只ISR抑制劑治療小鼠中只有2只在同一時期死亡。因此，ISR抑制劑對突變型KRAS小鼠肺腫瘤生長具有抗腫瘤作用，並具有治療肺癌的潛力。

該項研究證明了ISR在肺腺癌(LUAD)的發展中是關鍵的。ISR抑制劑顯着地減少了腫瘤的生長並延長了小鼠的生存時間，爲KRAS驅動的肺癌提供了合適的治療選擇，這些結果爲在LUAD治療中實施基於ISR的方案提供了理論基礎。（生物谷Bioon.com）

參考文獻：Ghaddar， N.， Wang， S.， Woodvine， B. et al. The integrated stress response is tumorigenic and constitutes a therapeutic liability in KRAS-driven lung cancer. Nat Commun 12， 4651 (2021). https：//doi.org/10.1038/s41467-021-24661-0

來源：39健康網