有COVID-19感染史的人打完疫苗後的免疫應答比沒有感染史的人更強。研究人員正在奮力找出這背後的原因。

約一年前，就在Delta等變異株還沒進入COVID-19術語庫的時候，紐約洛克菲勒大學的病毒學家Theodora Hatziioannou和Paul Bieniasz已經開始合成一種新冠病毒（SARS-CoV-2）的關鍵蛋白，他們讓這種蛋白有能力逃脫身體產生的所有能抑制感染的抗體。

他們的目標是找出這些中和抗體靶向刺突蛋白（新冠病毒用來感染細胞的蛋白）的部位，闡明我們身體攻擊新冠病毒的一個關鍵部分。爲此，研究團隊將實驗室鑑定出的潛在問題突變與正在流行的病毒結合配對，用不會引發COVID-19的無害“假”病毒測試了他們的“弗蘭肯刺突”（Franken-spikes）。在《自然》9月發表的一項研究[1]中，他們報道了一個有20個突變的刺突蛋白變異體，這個變異體能完全抵禦大部分（非全部）既往感染者或疫苗接種者體內產生的中和抗體。

抗體對新冠病毒顆粒（如圖）做出反應。研究人員正在探明爲何COVID-19康復後再打疫苗的人擁有更強的免疫應答 | Juan Gaertner/Science Photo Library

這個刺突蛋白變異體對免疫攻擊的抗性超過了自然出現的任何已知變異株，但從COVID-19康復後幾個月再打疫苗的人，其體內的抗體卻能使這個刺突蛋白變異體失效。這些人的抗體甚至能抑制其他類型的冠狀病毒。Hatziioannou說：“這些抗體很有可能對未來的新冠病毒變異株都有效。”

眼下，全世界都在警惕新的變異株，這種“超級免疫”（super-immunity）的背後機制也成了疫情最大的謎題之一。研究人員希望，通過比較感染與疫苗接種獲得的免疫保護，他們能找到升級這種免疫保護的更安全的手段。

“這對於加強針接種、對於我們的免疫系統如何準備好應對下一個變異株都有重要意義，”美國埃默裏大學的病毒學家Mehul Suthar說，“我們純粹是跟着直覺走，邊走邊找答案。”

混合免疫

就在各國開打疫苗後不久，研究人員就注意到，有COVID-19感染史的人對疫苗的反應很特別。“我們看到了非常高的抗體水平，超過了兩針疫苗可以提供的保護力。”賓夕法尼亞大學的免疫學家Rishi Goel說。Goel所在的團隊正在研究超級免疫——大多數科學家也叫它“混合免疫”（hybrid immunity）。

對具有混合免疫的人羣開展的初步研究發現，相比從未感染過新冠病毒的人來說，這些人的血清（血液中含抗體的部分）更擅於中和能免疫逃逸的變異株——像是南非發現的Beta變異株，以及其他冠狀病毒[2]。之前並不清楚這單純是因爲他們的中和抗體水平較高，還是其他原因。

最新的研究顯示，混合免疫至少有部分來自免疫系統的記憶B細胞。感染或接種疫苗後產生的大量抗體來自名爲漿母細胞的短壽命細胞，當這些細胞慢慢死亡後，抗體水平也會下降。一旦漿母細胞全部消失，抗體的主要來源就成了更稀少的記憶B細胞——這類細胞通過感染或接種疫苗誘導產生。

在這種長壽命細胞中，有一些能產生比漿母細胞更高質量的抗體，洛克菲勒大學的免疫學家Michel Nussenzweig說。這是因爲它們會在淋巴結這種器官中不斷變化，獲得突變，從而能與刺突蛋白更緊密地結合。當COVID-19康復者再次遇到新冠病毒的刺突蛋白時，這些細胞就會增殖，產生更多的強效抗體。

Goel說：“比如你打了mRNA疫苗，只要有一點抗原，這些細胞就會暴增。”這樣一來，COVID-19既往感染者打第一針疫苗，與無感染史的人打第二針的效果是一樣的。

強效抗體

感染和疫苗產生的記憶B細胞的差異，以及它們所產生的抗體差異，或許也能解釋混合免疫爲何會產生更強的免疫應答。Nussenzweig說，感染和疫苗將刺突蛋白暴露在免疫系統中的方式是截然不同的。

在一系列研究中[3,4,5]，Nussenzweig的團隊（包括Hatziioannou和Bieniasz在內）對感染者和疫苗接種者的抗體應答做了一番比較。兩種應答都會產生記憶B細胞，這些B細胞又會產生不斷變強的抗體，但研究人員認爲感染者的程度更劇烈一些。

研究團隊在受試者感染後和打完疫苗後的不同時間點分離了上百個記憶B細胞，每個都能產生一種獨特抗體。自然感染產生的抗體在感染後一年內的效力和靶向的變異株範圍都會持續增加；而打疫苗產生的抗體，絕大部分似乎在第二針打完幾周後就不再有變化。感染後不斷變化的記憶B細胞也比打疫苗產生的記憶B細胞更能抑制那些會免疫逃逸的變異株，比如Beta和Delta。

醫護人員正在接種輝瑞-BioNTech的新冠疫苗。有感染史的疫苗接種者比沒有感染史的接種者更少檢測出COVID-19陽性 | Paula Bronstein/Getty

另一項研究發現，與打mRNA疫苗相比，感染會誘導產生一個抗體池，靶向刺突蛋白的不同區域，從而均衡識別各種變異株[6]。研究團隊還發現，與沒有感染史的疫苗接種者相比，有混合免疫的人可以持續產生更高水平的抗體，這一時間可維持7個月。哈佛醫學院免疫學家Duane Wesemann領導的研究團隊報道，有混合免疫的人，其抗體水平也更穩定。

“意料之中”

許多針對混合免疫的研究對有感染史的疫苗接種者的隨訪時間不如對無感染史的疫苗接種者的隨訪時間長。研究人員認爲還有一種可能是：隨着時間的流逝或加強針的接種，抑或在兩者共同作用下，無感染史疫苗接種者的B細胞會產生效力和覆蓋範圍都逐漸增加的抗體。穩定的記憶B細胞池可能需要幾個月的時間來建立和成熟。

“既感染過又打過疫苗的人能產生很好的免疫應答，這一點似乎沒什麼可奇怪的，”聖路易斯華盛頓大學的B細胞免疫學家Ali Ellebedy說，“我們是在比較三、四個月前就出發的人和現在纔出發的人。”

還有一些證據表明，打過兩針疫苗但從未感染過的人也在朝這個方向追趕。Ellebedy的團隊對打過mRNA疫苗的個體進行了淋巴結采樣，發現有跡象表明，打完第二針的12周，疫苗產生的記憶B細胞還在突變，這些突變能讓它們識別不同的冠狀病毒，包括一些導致普通感冒的冠狀病毒[7]。

Goel、賓大免疫學家John Wherry，以及他們的同事發現，無感染史的人在打完疫苗後的6個月，其記憶B細胞數量還在增多，中和變異株的能力也在增強[8]。抗體水平在接種後逐漸下降，但這些細胞應該能在遇到新冠病毒後產生抗體。Goel說：“實際情況是，你有一池子高質量的記憶B細胞，如果這種抗原再次出現，它們就能保護你。”

加強針的好處

第三針疫苗或許能讓無感染史的人獲得混合免疫的效果，巴黎內克爾兒童疾病研究所的免疫學家Matthieu Mahévas說。他的團隊發現，無感染史的疫苗接種者有一些記憶B細胞在接種後兩個月還能識別Beta和Delta[9]。Mahévas說：“如果你升級這個細胞池，不難想象，你就能產生針對各種變異株的強效中和抗體。”

延長接種間隔或許也能模擬混合免疫的一些效果。2021年，在疫苗供應短缺和病例數激增的情況下，加拿大魁北克省的官員建議第一針和第二針之間間隔16周（後來縮短到8周）。

加拿大蒙特利爾大學的病毒學家Andrés Finzi聯合領導的一個團隊發現，按這個間隔接種疫苗的人，其新冠病毒抗體水平與那些有混合免疫的人羣類似[10]。這些抗體可以中和新冠病毒的各種變異株，還能中和2002-2004年的SARS病毒。Finzi說：“我們幾乎可以讓沒感染過的人，與既感染過又打過疫苗的人達到同一水平，這也是我們的金標準。”

研究人員認爲，瞭解混合免疫背後的機制，是模仿其效果的關鍵。最新研究主要關注B細胞產生的抗體應答，而T細胞對疫苗和感染的應答機制可能完全不同。自然感染還能誘導機體對刺突蛋白（大部分疫苗的靶標）以外的病毒蛋白產生應答。Nussenzweig想知道自然感染的其他特性是否也起到了舉足輕重的作用。感染期間，數以億計的病毒顆粒會充滿氣道，遇到定期會抵達附近淋巴結（B細胞成熟的地方）的免疫細胞。一些人在康復數月後，腸道里仍然黏附着病毒蛋白，這種持續存在的病毒也可能訓練了B細胞對新冠病毒的響應。

研究人員認爲，瞭解混合免疫對真實世界的影響也很重要。卡塔爾的一項研究顯示，感染後接種輝瑞-BioNTech mRNA疫苗的人比沒有感染史的接種者更少檢測出COVID-19陽性[11]。混合免疫還可能是整個南美病例數下降的原因，巴西奧斯瓦爾多·克魯斯研究所的病毒學家Gonzalo Bello Bentancor說。許多南美國家在疫情早期的感染率很高，但現在大部分人口已經完成了疫苗接種。Bello Bentancor說，混合免疫也許比疫苗接種獲得的免疫更能阻斷病毒傳播。

隨着Delta變異株帶來的突破感染不斷增多，包括Nussenzweig在內的研究人員還想研究打完疫苗後再感染的人——而不是打疫苗前感染的人——的免疫應答。對流感病毒的初次暴露會影響日後對病毒暴露和疫苗接種的應答——這種現象被稱爲初始抗原效應（original antigenic sin）——研究人員想知道新冠病毒是否也存在這種情況。

研究混合免疫的研究人員強調，無論有多少潛在好處，感染新冠病毒的風險提醒我們感染能免則免。Finzi說：“我們不是在叫大家先感染再打疫苗，這樣就能獲得很好的免疫應答，因爲有些人感染後根本康復不了。”

轉載自：Nature Portfolio