澎湃新聞記者 森寧

約一年前,美國食品和藥物管理局(FDA)加速審批了治療阿爾茨海默病的新型藥物aducanumab,藥品上市後不斷引發爭議。據《自然》雜誌(www.nature.com)報道,就在近日,美國聯邦立法者試圖修改導致該藥物獲得批准的這一流程。

負責監督藥物安全和生物醫學研究的美國衆議院能源和商業委員會(House Committee on Energy and Commerce)上週宣佈,它希望賦予FDA更大的權力,即如果一家制藥公司未能在合理的時間內完成後續研究,FDA能夠撤消通過加速審批上市的藥物。

這項擬定中的條款,將作爲FDA資金重新授權法案(FDA funding reauthorization bill)的一部分,或有望在9月前通過。

美國食品和藥物管理局(FDA)局長羅伯特•卡利夫(Robert Califf)承諾,將對藥品加速審批程序進行改革。

2021年6月7日,FDA宣佈加速審批單抗藥物aducanumab(商品名Aduhelm)上市,用於治療阿爾茨海默病源性輕度認知障礙(MCI)及輕度阿爾茨海默病(AD)。aducanumab由總部位於馬薩諸塞州劍橋的生物科技公司渤健(Biogen)開發,作爲衆多基於β-澱粉樣蛋白假說研發的AD治療藥物之一,Aducanumab經臨牀研究顯示可以選擇性結合β-澱粉樣蛋白,清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-澱粉樣蛋白堆積。

然而,沒有明顯證據顯示該藥物能夠減緩阿爾茨海默病患者臨牀認知衰退,儘管當時一個獨立專家小組幾乎全票反對批准該藥物,FDA還是加快了對該藥物的審批。FDA顧問小組三名成員隨後辭職以抗議這一決定,該批准也隨後成爲美國聯邦監管機構多項調查的對象。

Aducanuma上市後的銷售情況同樣暗淡無光。據渤健公司2021年財報,藥物自2021年6月上市以來銷售額僅300萬美元,2022年第一季度顯示,Aducanuma的銷售額爲280萬美元。

Aducanumab並不是這種藥物批准途徑受到抨擊的唯一原因。自啓動以來,FDA到藥物加速審批程序已使得279種藥物進入市場,其中有近三分之二發生在過去十年之間。該程序變得越發普遍,這或許意味着其初衷的轉變,美國華盛頓特區非營利組織國家衛生研究中心(National Center for Health Research)主席戴安娜·祖克曼(Diana Zuckerman)說。

“加速審批最初是針對少數藥物的特殊程序,現在大多數抗癌藥物正在經歷加速或是其它的一些加急途徑。”她說。

此外,製藥公司遲遲未能完成他們在批准程序中所承諾的後續研究,而FDA在強制要求他們提供數據方面的權力有限。此次立法提案——在衆議院和參議院通過的過程中仍可能發生重大變化——或許能夠賦予FDA更大的權力。

在今年2月被任命前幾天,FDA局長羅伯特•卡利夫(Robert Califf)承諾,將把改革加速審批作爲該機構的優先事項。接受《自然》採訪的研究人員也認爲,這套程序確實需要改革以保護其完整性,而擬議中的立法條例是一個良好的開端。但他們也建議加強機構監管,同時進行其它改革,以進一步防止製藥公司濫用這條藥物進入市場的途徑。

“製藥公司並沒有按照預期使用這條加速審批的路徑,相反,太多的製藥公司寧可想方設法地尋找程序的漏洞,進而利用漏洞。”華盛頓特區的非營利性組織“患者負擔得起的藥物”(Patients for Affordable drug)的主席大衛·米切爾(David Mitchell)說,他是FDA審查抗癌藥物的獨立委員會的消費者代表。

有必要那麼快嗎?

FDA在1992年創建了藥物加速審批通道,當時主要是爲了應對艾滋病危機,使迫切需要的藥物立即進入市場。在這一途徑下,待審批藥物療效的證明,往往依賴於替代終點(surrogate endpoints),而不是具有臨牀意義的終點(如患者存活或症狀減輕)。替代終點可能比傳統的臨牀試驗終點更快或更容易跟蹤,例如,腫瘤收縮是癌症藥物臨牀試驗中常用的替代指標,但這一指標不一定與患者的直接收益相關聯。

格雷戈.岡薩維斯(Gregg Gonsalves)是美國康涅狄格州耶魯大學的流行病學家和全球健康專家,他是當時說服FDA採用這一程序的小組成員之一。他表示:“我們推動這條加速審批的途徑被採用,是因爲有人正在死去,”他說,“我本人就被檢測出艾滋病毒陽性,我感到很絕望,需要獲得希望。”

這條途徑建立後,市場中免疫藥物和抗癌藥物的數量顯著增加。其中一些藥物每年需要患者花費數十萬美元,而在許多情況下,顯示它們臨牀效用的數據依然有限。岡薩維斯認爲,該程序被製藥行業採用,以加快審批速度。相比於通過標準途徑,癌症治療藥物通過這一加速途徑獲得批准,能夠平均提前三年進入市場。

美國馬里蘭州約翰霍普金斯大學彭博公共衛生學院(Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health)的內科專家和流行病學家卡勒布.亞歷山大(Caleb Alexander)說,這一路徑的問題之一,在於製藥公司沒有遵守他們的協議,及時對藥物進行上市後的研究,充分證實藥物的益處。一些研究人員質疑,製藥公司是否有足夠的時間來產出這些數據。2021年的一項分析發現,在1992年至2016年期間獲得加速審批的藥物中,有13%到藥物沒有在五年內轉化爲全面批准——在沒有轉化所需數據的情況下,它們在市場上存在的平均時間長達9.5年。

在aducanumab的案例中,FDA允許渤健公司用9年時間完成aducanumab的確證試驗,此後,渤健公司表示將在4年內完成試驗。該公司發言人表示,試驗數據(尚未公佈,也未經過同行評審)顯示,一些服用該藥的患者的臨牀認知衰退有所減緩。

在經過快速審批程序上市後,阿爾茨海默症藥物aducanumab的後續臨牀試驗仍在持續。

罕見病公司聯盟(Rare Disease Company Coalition)的一位發言人說,藥品上市後的試驗可能需要很長時間,尤其是對於進展緩慢的疾病,如神經退行性疾病。罕見病公司聯盟是華盛頓特區一個代表21家制藥公司的組織。此外,製藥公司招募參與者也很困難,因爲人們更願意服用經過全面批准的藥物,而不願意冒服用安慰劑的風險。

FDA對藥品的後續監管能力也顯得頗爲有限。祖克曼說,FDA並不能堅決要求一家公司停止銷售尚未獲得完全批准的藥物,而只能請求該公司自願將其撤出市場。“一旦一種產品獲得批准,FDA就失去了巨大的影響力,”亞歷山大說。

例如,2011年,FDA撤銷了對用於治療乳腺癌的抗體藥物貝伐珠單抗(bevacizumab)的加速審批,理由是缺乏臨牀效益。這導致了公衆的強烈反對,乳腺癌患者給予了情緒化的證詞,希望能夠維持藥物的批准。位於康涅狄格州丹伯裏的非營利組織美國罕見病協會(National Organization For Rare Disorders)在2021年的一份報告中指出,對許多人來說,加速審批程序提供了“寶貴的希望”。不過,患有多發性骨髓瘤的米切爾(Mitchell)提出了異議,他說:“FDA的工作不是給我希望。讓我活下去的不是希望,而是安全有效的藥物。”

FDA發言人傑里米•卡恩(Jeremy Kahn)在一封電子郵件中肯定地宣稱, FDA致力於確保加速審批程序的完整性,他表示,對於那些缺乏嚴重疾病治療方案選擇的人而言,他們更願意接受新治療方法在臨牀效益的“一些不確定性”。他還補充稱,絕大多數加速批准藥物的臨牀效益已經得到驗證。

改變法規,還會有同樣的問題嗎?

FDA的藥物加速批准程序爲其它國家樹立了榜樣。但歐盟和日本賦予了藥物監管機構更多的權力——監管機構可以要求製藥公司在規定的時間內提交驗證性試驗的數據,如果公司不這樣做,藥品的批准會被撤回。

擬議中的法規變化將對FDA產生怎樣的效果,目前不得而知。這些條款會讓FDA更容易撤銷批准,但也可能延長撤銷批准的官僚流程。祖克曼說,這會削弱條款的效力。她更傾向於堅持早前的提議,即一旦確認性試驗過期一年,批准就會自動撤銷。

祖克曼還建議FDA委員會辦公室創建一個獨立的諮詢團隊,以審查顧問小組所反對的批准案例——就像aducanumab的情況一樣。她說:“顧問小組的絕大多數投票都是建議批准,所以當他們不建議批准時,通常有一個非常好的理由。”

亞歷山大建議使用醫療保險作爲槓桿。例如,位於巴爾的摩的美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)將決定對哪些藥物提供資金。今年早些時候,由於擔心aducanumab的療效,CMS表示,它將只爲參加藥物臨牀試驗的人支付每年28800美元的藥物費用。

這一決定幾乎是首開先河,亞歷山大認爲,對於其它尚未獲得完全批准的加速審批藥物而言,CMS也應該考慮降低其報銷率。他說,這樣的舉動可能會“點燃製藥公司的怒火”,以促使其完成試驗。“在我們不知道藥物完整的安全性和有效性時,納稅人爲什麼要爲藥物全價埋單?”他問。

但米切爾擔心,削減報銷將使製藥公司失去製造潛在救命藥物的動力。在骨髓瘤確診後,他認爲是三種加速審批的藥物讓他活了下來。

米切爾還認爲,在加速審批的宏大計劃中,aducanumab的失敗只是一個“小插曲”,但他表示,這讓人們更加關注某些藥物需要進行驗證性試驗。改革並不簡單。一旦一種藥物進入市場,米切爾說,“製藥公司並不急於找到一個理由讓它停產”。

儘管如此,許多研究人員和藥物安全支持者仍然渴望看到變化。祖克曼說:“我們開始試圖修正一個偏離了初心的問題,看看吧,我們已經在這個方向上走了多遠。”

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