撰文：南方医科大学 Mie

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近日，大阪大学相关研究人员发现[1]：免疫检查点抑制剂被广泛用于治疗多种癌症，但其存在着一个严重的副作用，便是1型糖尿病的发作。现在，大阪大学的研究人员发现干细胞疗法可以防止这种副作用。

01抗癌药物的不良反应：I型糖尿病

机体中，大多数早期肿瘤可以通过免疫监视消除，而成功逃避免疫系统反应的肿瘤细胞会发展为癌症。其中，肿瘤细胞逃避免疫系统识别的一种策略是通过上调干扰免疫细胞信号传导的因子——这一过程被称为免疫检查点。

例如，程序性死亡配体1（PD-L1）上调时与免疫系统T细胞上的受体（PD-1）结合增加，从而抑制T细胞活化，阻碍T细胞参与肿瘤杀伤。使用免疫检查点抑制剂可以逆转这些影响，恢复免疫系统监视和肿瘤细胞杀伤，在治疗多种恶性肿瘤方面取得了成功。然而，这些途径的治疗靶向可导致免疫耐受失衡，表现为免疫相关的不良事件，包括1型糖尿病，其患病率在0.2%和1.4%之间。

1型糖尿病是一种严重的自身免疫性疾病，这种疾病会导致胰岛中的β细胞逐渐丧失，当胰岛中的β细胞产生的胰岛素水平下降到所需阈值以下时便会出现。此类患者依赖胰岛素治疗。在许多情况下，β细胞会在数月内完全丧失，当产生胰岛素的细胞完全丧失时，血糖水平的控制就会严重受损，导致临床并发症、生活质量受损和预后不良。目前除了注射胰岛素外，缺乏其他预防或治疗1型糖尿病的策略。

02间充质干细胞：同时治疗癌症与修复胰岛细胞

间充质干细胞（MSCs）是最常用的细胞疗法。间充质干细胞又称为间充质基质细胞，具有强大的增殖能力以及多向分化能力，在适合条件下可以分化为多种细胞，此外，其分泌的细胞因子和外泌体具有促进组织再生、抗纤维化活性等作用。人体成体组织持续再生和功能维持主要依赖于间充质干细胞，其被广泛用于人类各种疾病的治疗。

来自文献2

大阪大学Emi Kawada-Horitani[2]等研究人员构造了贴近免疫抑制剂副作用1型糖尿病的小鼠模型，将人脂肪来源的间充质干细胞通过尾静脉注射入小鼠体内，分析小鼠模型体内胰岛β细胞情况，还研究了注射的间充质干细胞的组织定位、血浆外泌体水平。

在造模后第16天分析了胰腺的组织学，发现接受了间充质干细胞注射的小鼠胰岛大多保持其正常形态以及胰岛素积极性，而没有接受治疗的小鼠胰岛则出现了变形及部分缺失。在当定量胰腺切片中残留的胰岛β细胞面积时，发现间充质干细胞组的小鼠胰岛β细胞远高于没有接受治疗的小鼠，证实了间充质干细胞对于胰岛以及胰岛β细胞的保护、修复作用。

来自文献2

接下来，研究人员研究了注射的间充质干细胞的组织定位、血浆外泌体水平。组织定位发现胰腺、脾脏以及肝脏中很少或没有可见的做了荧光标记的间充质干细胞，而在血浆中发现间充质干细胞衍生的外泌体，据此猜测间充质干细胞可能是通过分泌相关因子来达到修复胰岛细胞的作用。

运用间充质干细胞来抑制癌症药物副作用时还可以收获一个好处，便是间充质干细胞及其分泌因子同时也会对于癌症起着一定的治疗作用，一举两得。

03间充质干细胞在抗肿瘤领域的应用研究

当前已有多项临床试验将间充质干细胞用作直接抵抗实体肿瘤进展的治疗药物。

图片来自文献[3]： 间充质干细胞在一些临床试验中被用作直接抵抗实体癌进展的治疗产品。

随着研究的进展，陆续有研究揭示了间充质干细胞在治疗实体肿瘤上的潜力。发表于《scientific reports》[4]的一篇文章展示了脂肪间充质干细胞外泌体抑制耐药三阴性乳腺癌（TBNC）生长的潜在治疗作用，研究人员首先获得了干细胞外泌体，在体外实验证实当外泌体浓度超过20 mg/ml时，耐药三阴性乳腺癌细胞会被显著杀死。之后构建了TNBC小鼠模型，证实了干细胞外泌体对于耐药三阴性乳腺癌的抑制作用。

图片来自文献4

研究表示间充质干细胞外泌体是一种潜在的乳腺癌生物疗法，可以作为其他标准治疗的补充疗法，以提供更好的疗效，而不会出现不良反应。

间充质干细胞疗法已经在越来越多临床试验中被应用。其不仅可以用来治疗癌症，还可以抑制癌症药物副作用，为间充质干细胞疗法带来了新的机遇，相信在后续不断研究中，间充质干细胞治疗抗癌药物副作用将会逐渐走向临床。

参考文献：

[1] https://www.sciencedaily.com/releases/2022/05/220505085613.htm

[2] Kawada-Horitani, Emi et al. “Human adipose-derived mesenchymal stem cells prevent type 1 diabetes induced by immune checkpoint blockade.” Diabetologia, 10.1007/s00125-022-05708-3. 5 May. 2022.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35511238/

[3] Vicinanza C, Lombardi E, Da Ros F, Marangon M, Durante C, Mazzucato M, Agostini F. Modified mesenchymal stem cells in cancer therapy: A smart weapon requiring upgrades for wider clinical applications. World J Stem Cells 2022; 14(1): 54-75

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35126828/

[4] Nadesh R, Menon KN, Biswas L, Mony U, Subramania Iyer K, Vijayaraghavan S, Nambiar A, Nair S. Adipose derived mesenchymal stem cell secretome formulation as a biotherapeutic to inhibit growth of drug resistant triple negative breast cancer. Sci Rep. 2021 Dec 6;11(1):23435.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34873206/