撰文：南方醫科大學 Mie

專家審覈：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授

近日，大阪大學相關研究人員發現[1]：免疫檢查點抑制劑被廣泛用於治療多種癌症，但其存在着一個嚴重的副作用，便是1型糖尿病的發作。現在，大阪大學的研究人員發現幹細胞療法可以防止這種副作用。

01抗癌藥物的不良反應：I型糖尿病

機體中，大多數早期腫瘤可以通過免疫監視消除，而成功逃避免疫系統反應的腫瘤細胞會發展爲癌症。其中，腫瘤細胞逃避免疫系統識別的一種策略是通過上調幹擾免疫細胞信號傳導的因子——這一過程被稱爲免疫檢查點。

例如，程序性死亡配體1（PD-L1）上調時與免疫系統T細胞上的受體（PD-1）結合增加，從而抑制T細胞活化，阻礙T細胞參與腫瘤殺傷。使用免疫檢查點抑制劑可以逆轉這些影響，恢復免疫系統監視和腫瘤細胞殺傷，在治療多種惡性腫瘤方面取得了成功。然而，這些途徑的治療靶向可導致免疫耐受失衡，表現爲免疫相關的不良事件，包括1型糖尿病，其患病率在0.2%和1.4%之間。

1型糖尿病是一種嚴重的自身免疫性疾病，這種疾病會導致胰島中的β細胞逐漸喪失，當胰島中的β細胞產生的胰島素水平下降到所需閾值以下時便會出現。此類患者依賴胰島素治療。在許多情況下，β細胞會在數月內完全喪失，當產生胰島素的細胞完全喪失時，血糖水平的控制就會嚴重受損，導致臨牀併發症、生活質量受損和預後不良。目前除了注射胰島素外，缺乏其他預防或治療1型糖尿病的策略。

02間充質幹細胞：同時治療癌症與修復胰島細胞

間充質幹細胞（MSCs）是最常用的細胞療法。間充質幹細胞又稱爲間充質基質細胞，具有強大的增殖能力以及多向分化能力，在適合條件下可以分化爲多種細胞，此外，其分泌的細胞因子和外泌體具有促進組織再生、抗纖維化活性等作用。人體成體組織持續再生和功能維持主要依賴於間充質幹細胞，其被廣泛用於人類各種疾病的治療。

來自文獻2

大阪大學Emi Kawada-Horitani[2]等研究人員構造了貼近免疫抑制劑副作用1型糖尿病的小鼠模型，將人脂肪來源的間充質幹細胞通過尾靜脈注射入小鼠體內，分析小鼠模型體內胰島β細胞情況，還研究了注射的間充質幹細胞的組織定位、血漿外泌體水平。

在造模後第16天分析了胰腺的組織學，發現接受了間充質幹細胞注射的小鼠胰島大多保持其正常形態以及胰島素積極性，而沒有接受治療的小鼠胰島則出現了變形及部分缺失。在當定量胰腺切片中殘留的胰島β細胞面積時，發現間充質幹細胞組的小鼠胰島β細胞遠高於沒有接受治療的小鼠，證實了間充質幹細胞對於胰島以及胰島β細胞的保護、修復作用。

來自文獻2

接下來，研究人員研究了注射的間充質幹細胞的組織定位、血漿外泌體水平。組織定位發現胰腺、脾臟以及肝臟中很少或沒有可見的做了熒光標記的間充質幹細胞，而在血漿中發現間充質幹細胞衍生的外泌體，據此猜測間充質幹細胞可能是通過分泌相關因子來達到修復胰島細胞的作用。

運用間充質幹細胞來抑制癌症藥物副作用時還可以收穫一個好處，便是間充質幹細胞及其分泌因子同時也會對於癌症起着一定的治療作用，一舉兩得。

03間充質幹細胞在抗腫瘤領域的應用研究

當前已有多項臨牀試驗將間充質幹細胞用作直接抵抗實體腫瘤進展的治療藥物。

圖片來自文獻[3]： 間充質幹細胞在一些臨牀試驗中被用作直接抵抗實體癌進展的治療產品。

隨着研究的進展，陸續有研究揭示了間充質幹細胞在治療實體腫瘤上的潛力。發表於《scientific reports》[4]的一篇文章展示了脂肪間充質幹細胞外泌體抑制耐藥三陰性乳腺癌（TBNC）生長的潛在治療作用，研究人員首先獲得了幹細胞外泌體，在體外實驗證實當外泌體濃度超過20 mg/ml時，耐藥三陰性乳腺癌細胞會被顯著殺死。之後構建了TNBC小鼠模型，證實了幹細胞外泌體對於耐藥三陰性乳腺癌的抑制作用。

圖片來自文獻4

研究表示間充質幹細胞外泌體是一種潛在的乳腺癌生物療法，可以作爲其他標準治療的補充療法，以提供更好的療效，而不會出現不良反應。

間充質幹細胞療法已經在越來越多臨牀試驗中被應用。其不僅可以用來治療癌症，還可以抑制癌症藥物副作用，爲間充質幹細胞療法帶來了新的機遇，相信在後續不斷研究中，間充質幹細胞治療抗癌藥物副作用將會逐漸走向臨牀。

參考文獻：

[1] https://www.sciencedaily.com/releases/2022/05/220505085613.htm

[2] Kawada-Horitani, Emi et al. “Human adipose-derived mesenchymal stem cells prevent type 1 diabetes induced by immune checkpoint blockade.” Diabetologia, 10.1007/s00125-022-05708-3. 5 May. 2022.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35511238/

[3] Vicinanza C, Lombardi E, Da Ros F, Marangon M, Durante C, Mazzucato M, Agostini F. Modified mesenchymal stem cells in cancer therapy: A smart weapon requiring upgrades for wider clinical applications. World J Stem Cells 2022; 14(1): 54-75

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35126828/

[4] Nadesh R, Menon KN, Biswas L, Mony U, Subramania Iyer K, Vijayaraghavan S, Nambiar A, Nair S. Adipose derived mesenchymal stem cell secretome formulation as a biotherapeutic to inhibit growth of drug resistant triple negative breast cancer. Sci Rep. 2021 Dec 6;11(1):23435.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34873206/