出品：新浪财经上市公司研究院

作者：肖恩

近日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）在ASCO年会上汇报了重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu，在治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验结果。与化疗相比，在HER2低表达患者群体中将疾病进展或死亡风险降低50%。

在这HER2低表达患者群体中，也包括此前被定义为三阴性乳腺癌（TNBC）的部分患者。

可见，阿斯利康通过Enhertu既改善了HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的预后，同时也手握Enhertu与Trop-2 ADC药物DS-1062，在预后差的TNBC市场与吉利德、云顶新耀的戈沙妥珠单抗（Trodelvy）角逐厮杀。而在ADC领域，第一三共的竞争力早已声名在外，对于云顶新耀来说，王牌产品的确定性无疑有所动摇。

戈沙妥珠单抗：第一个批准用于TNBC的ADC

脱胎于康桥资本的云顶新耀，在创业初期受限于自研能力的欠缺，目前的产品管线全部是通过License-in积累的。在其一两年内将要上市的产品中，戈沙妥珠单抗（Trop-2 ADC）无疑是公司寄予最大期望的“王牌”产品。

2019年4月，云顶新耀与Immunomedics（后被吉利德收购）订立许可协议，通过累计高达8.35亿美元获得其戈沙妥组单抗在大中华地区、韩国、新加坡等地区的开发、注册和商业化的权益。

作为港股18A的Biotech企业，云顶新耀本身靠着融资过活，能如此大手笔引入Trodelvy，主要是其看好TROP-2这个靶点。TROP-2为一种在多种实体瘤中高度表达的表面抗原，宫颈癌、三阴乳腺癌和尿路上皮癌中的Trop-2表 达率分别高达89%、88%和83%。这一表达率超过PD-1约30%出头的水平，有可能成为超过PD-1的广谱靶点。Trodelvy通过靶向癌细胞Trop-2蛋白抗体sacituzumab，能够将高浓度伊立替康活性代谢物SN-38递送至肿瘤细胞，进而抑制肿瘤细胞的DNA及RNA合成。

相较于化疗（艾力布林或长春瑞滨等），在至少接受过两种疗法的mTNBC患者，Trodelvy单药可降低疾病进展或死亡风险59%。与化疗组相比：

• 中位PFS：6个月vs 1.7个月；
• 客观缓释率ORR：35%vs5%；
• 中位OS：1 vs 6.7个月。

由于明显改善患者预后，Trodelvy是目前全球首款获批上市的Trop-2 ADC药物。适应症为mTNBC（2L）：美国（BLA上市），新加坡（NDA上市）。

（资料来源：公司官网）

此外，Trodelvy在中国和韩国的上市申请均受理，NMPA并给予优先评审资格。鉴于FDA的批准，预计云顶新耀将在2022年收获Trodelvy在中国、新加坡、韩国的2线mTNBC适应症。

阿斯利康Enhertu/DS-1062联手紧逼

尽管Trodelvy既是第一个获批的Trop-2 ADC药物，又是第一个获批TNBC适应症的ADC，但在信息快速传播的今天，竞争无处不在。

近日，阿斯利康和第一三共在ASCO年会上汇报了HER2 ADC药物Enhertu在治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验结果。与化疗相比，在HER2低表达患者群体中将疾病进展或死亡风险降低50%。Enhertu组中位OS为23.4个月，化疗组为16.8个月。

通常乳腺癌根据肿瘤细胞表达的受体类型而分为三种类型，分别为HER2阳性，HR阳性/HER2阴性，和三阴性乳腺癌。归类为HER2阴性的患者，并非代表其癌细胞完全不表达HER2，只不过是在免疫组织学化学（IHC）染色检测中评分为1+，或者IHC为2+但是原位杂交（ISH）检测为阴性，但实际上她们的肿瘤其实也表达少量的HER2。

而在临床被归类为HER2阴性但仍表达少部分HER2的患者的数量庞大，占乳腺癌患者的比例高达50%，当然也包括此前被定义为三阴性乳腺癌的部分患者。以至于斯隆-凯特琳癌症中心的Shanu Modi博士表示：我们必须重新考虑划分转移性乳腺癌患者的方式。

在阿斯利康的这项临床试验中，作为HER2 ADC药物Enhertu治疗的患者群体称为HER2低表达患者，同样也包括三阴性乳腺癌的部分患者。

实际上，Enhertu并不需要通过抑制HER2活性产生疗效，肿瘤细胞上表达的少量HER2只是引导ADC将细胞毒性药物递送到细胞内部的信号。在毒素杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect），这让它能在HER2表达水平更低的肿瘤中产生效果。

此外，由于Enhertu使用了第一三共的DXd ADC技术平台，细胞毒性药物和连接子上技术优势明显。其DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特的作用机制，与伊立替康相比活性提高了10倍。

因此，阿斯利康的Enhertu可在HER2低表达的部分三阴乳腺癌市场中与云顶新耀的Trodelvy展开竞争。预计Enhertu将在2023年在中国获批上市。

如果说Enhertu还是“侧面”竞争，那阿斯利康布局的Trop-2 ADC药物DS-1062则是和Trodelvy“刚正面”。

在2021年ESMO乳腺癌大会上，DS-1062治疗三阴乳腺癌的Ⅰ期临床疗效和安全性数据均十分优异，ORR达到43%，疾病控制率达95%，明显超过Trodelvy，有望成为TROP-2 ADC中的佼佼者。

（资料来源：公开资料）

阿斯利康以总金额60亿美元引进第一三共DS-1062（目前最高研发阶段处于III期），尽管仍未上市但已和Trodelvy一样，纳入了美国、中国、台湾的指南。

目前，继PD-1之后，国内HER2 ADC的研发已日渐拥挤，可以预见，随着DS-1062正式加入战场，国内Trop-2 ADC领域竞争愈发激烈。包括云顶新耀的Trodelvy，阿斯利康的DS-1062，科伦药业SKB264（目前处于三期临床，海外权益13亿美金卖给了MSD）。君实生物/多禧生物JS108、复旦张江、诗健生物/东曜药业，均在1/2期。

因此，在阿斯利康双药夹击下，在科伦也将上市的冲击下，云顶新耀花超8亿美金买来的Trodelvy的销售峰值的预测难度势必加大。

荣昌生物在mUC领域数据亮眼 或挤压Trodelvy的市场前景

尽管TNBC是恶性程度最高的乳腺癌，但患者数量较为有限。根据弗若斯特沙利文的预测，到2024年我国TNBC的市场规模仅有6.3亿元，到2030年为10.3亿元。

因此，云顶新耀针对Trop2 ADC的研发，需加速拓宽至实体瘤诸如肺癌、胃癌、结直肠癌、尿路上皮癌等市场空间较大的适应症。

目前，除2线转移三阴乳腺癌的适应症外，Trodelvy最接上市的适应症，为已经在美国上市的转移尿路上皮癌mUC（2 L/3L）。云顶新耀计划在亚太寻求基于美国批准的BLA申请，在中国进度为3期临床。

尿路上皮癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，转移性尿路上皮癌的五年存活率估计仅为4.6%，中国每年大约有超过8万例尿路上皮癌新发患者，近3.3万人死于该病。对于经铂类化疗和检查点抑制剂治疗失败的尿路上皮癌患者，亟需新的治疗方案。

Trodelvy于2021年4月在美国获得加速批准，用于治疗既往接受过含铂化疗，以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。使用Trodelvy的患者ORR为27.7%，中位PFS为5.4个月，中位OS为10.5个月。即使加上此前PD-1月2个月出头的mPFS，序贯下来的mPFS也不到8个月。

而在今年ASCO年会上，荣昌生物以壁报讨论的形式公布了维迪西妥单抗其在尿路上皮癌（mUC）治疗领域的明显优势。

公布的数据显示，维迪西妥单抗联合PD-1对标准含铂治疗失败的mUC患者，截至2022年4月22日，39例至少有两次肿瘤评估的患者中，cORR为71.8%，DCR为92.3%，总体mPFS为9.2个月，mOS未达到。

这个数据显然要好于Trodelvy的3L数据，且随着HER2或PD-L1的表达增加，维迪西妥单抗联合PD-1治疗的ORR值升高。

维迪西妥单抗用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症获得美国FDA和中国国家药监局突破性疗法认定，这在中国ADC药物领域尚属首次，而Trodelvy也仅仅是加速获批。

FDA加速审批程序包括优先审查、加速批准、快速通道认定和突破性疗法认定（BTD），其中突破疗法含金量最高。此外，尽管相关适应症还没有获批，但维迪西妥单抗也被纳入中国临床肿瘤学（CSCO）指南，而Trodelvy并没有入选指南推荐目录。

这也从侧面反映，在中美两地，疗效看维迪西妥单抗或将挤压Trodelvy在mUC的市场前景。