澎湃新聞資深記者 李瀟瀟

核心產品阿茲夫定應急附條件批准成爲首個國產新冠口服藥不到半個月,真實生物衝刺港股上市。

8月4日晚間,港交所官網文件顯示,真實生物科技有限公司(簡稱“真實生物”)向港交所第一次呈交了上市申請書,保薦人爲中金公司

上市申請書顯示,真實生物是於2019年9月26日開曼羣島註冊成立的有限公司,於往績記錄期間及截至最後實際可行日期,其業務經營由在中國成立的經營附屬公司進行,其中包括間接全資附屬公司——河南真實生物科技有限公司(簡稱“河南真實”)。7月25日,國家藥監局應急附條件批准河南真實的阿茲夫定片增加新冠肺炎治療適應症註冊申請,用於治療普通型新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)成年患者。

距離阿茲夫定作爲新冠口服藥獲批不到半個月,如今頂着新冠股光環衝刺港股的真實生物,自然備受外界關注。如果順利,真實生物也將成爲“國產新冠口服藥第一股”。

上述申請書並未披露擬募資金額,不過提到募集資金用途包括公司治療新冠肺炎核心產品阿茲夫定的製造及商業化,此外還包括用於治療艾滋病病毒(HIV)感染、手足口病(HFMD)及若干類型血液腫瘤的臨牀開發等。

近兩年半虧損總計5.66億元

雖然阿茲夫定作爲新冠治療藥物引發許多關注,但由於河南真實並非上市公司,此前外界對這家公司知之甚少。如今真實生物衝刺港股,外界也得以從上市申請書窺見真實生物、河南真實的更多信息。

上市申請書顯示,真實生物由在中國成立的經營附屬公司進行,其中主要包括河南真實和深圳真實。

河南真實是2012年9月12日在中國成立的一家有限公司,初始註冊資本爲人民幣1000萬元。由於重組,2020年10月30日,河南真實由Genuine HK全資擁有。河南真實的註冊資本於2021年1月26日增加2億元,並於2021年12月9日進一步增加至8億元。

深圳真實是2020年1月在中國成立的有限公司,初始註冊資本爲人民幣1000萬元。自成立以來,深圳真實一直由河南真實全資擁有。2021年12月2日,深圳真實的註冊資本增加至5000萬元。

業務上,深圳真實與河南真實有所不同,深圳真實主要從事血液學疾病、腫瘤、肝臟疾病、感染性疾病及心血管疾病等醫療需求未得到滿足領域藥物的研發;真實生物主要從事創新型抗病毒及其他藥物的研發及生產。

目前,真實生物尚未有收入,於往績記錄期間,公司主要通過股權融資以及貸款及其他借款來滿足營運資金要求。從財務數據來看,2020年、2021年及2022年前5月,公司其他收入及收益分別是6.8萬元、137.6萬元、845.1萬元,虧損分別爲1.51億元、1.97億元、2.18億元,也就是說近兩年半虧損總計5.66億元。真實生物稱,絕大部分經營虧損來源於研發活動產生的成本、與經營相關的行政開支、財務成本及可轉換可贖回優先股的公允價值變動。研發開支分別爲1.06億元、6400萬元及1.142億元,累計2.842億元。

真實生物稱,隨着業務發展及擴張,預期將通過推出治療HIV感染及COVID-19的阿茲夫定從經營活動中產生現金。展望未來,相信將通過綜合使用經營所產生的現金、銀行結餘滿足流動資金需求。

此外,截至2022年5月31日,真實生物有173名員工,全部位於中國,其中商業化以及供應鏈人數最多,有88人,研發人員41人。2020年、2021年及截至2022年5月31日止五個月,真實生物產生行政開支2020萬元、4850萬元及2580萬元。

一半產品管線與阿茲夫定相關

由於新冠口服藥概念,新華製藥(000756)、華潤雙鶴(600062)、奧翔藥業(603229)等上市公司因爲與其圍繞阿茲夫定的協議而出現股價上漲,市場一度有“沾阿茲夫定就漲停”的說法。在新冠適應證附條件獲批後,河南真實更是火速官宣與復星醫藥在商業化方面的合作協議。

從上市申請書來看,真實生物有6大疾病領域的12個藥物/候選藥物,其中有6個與圍繞阿茲夫定相關。除了已經在國內附條件批准的HIV感染、新冠肺炎適應證,其他4個還在不同的臨牀研究階段。

真實生物產品管線

新冠肺炎適應證上,真實生物在俄羅斯啓動阿茲夫定用於治療COVID-19 的III期臨牀試驗,並於2021年1月獲得批准。俄羅斯的III期臨牀試驗已於2021年6月啓動,預期於2022年末之前完成該試驗。

真實生物還在開發阿茲夫定治療若干類型血液腫瘤的適應證。真實生物稱,臨牀前體外研究結果表明,阿茲夫定對多發性骨髓瘤、淋巴瘤及急性白血病癌細胞系具有有效活性。公司已完成阿茲夫定治療該等類型血液腫瘤的臨牀前研究,並計劃2023年下半年向國家藥監局提交IND申請。

阿茲夫定最初由鄭州大學開發,北京興宇中科投資有限公司於2011年12月16日與鄭州大學訂立技術轉讓協議,以收購阿茲夫定的知識產權。河南真實於2012年成立後,興宇中科及鄭州大學於2013年5月14日進 一步訂立補充協議,以將相關知識產權轉讓予河南真實。鄭州大學將阿茲夫定核心專利的所有權利及國家藥監局有關阿茲夫定的任何現有及未來的批准轉讓予河南真實,河南真實成爲該等權利的唯一權利持有人。河南真實將負責後續臨牀試驗及註冊工作並承擔與有關注冊及研發工作相關的所有成本。

2021年7月,阿茲夫定作爲靶向RNA逆轉錄酶的抗艾滋病1類新藥獲批上市。河南真實在2020年新冠疫情暴發之初,就開展了阿茲夫定治療新冠肺炎的相關探索,屬於“老藥新用”。

值得注意的是,阿茲夫定目前的兩個適應證均爲附條件批准,其安全性等方面面臨一些爭議。上市申請書強調,雖然獲授權在中國銷售用於治療HIV感染的阿茲夫定, 但在2026年續批阿茲夫定之前,須進行一項獲批後III期臨牀試驗,以監測阿茲夫定的療效和安全性,並向國家藥監局提交結果報告。同樣地,雖然獲准在中國銷售用於治療COVID-19的阿茲夫定,但須開展阿茲夫定對新冠病毒突變變種的藥效學研究;積極推進正在進行的阿茲夫定臨牀試驗,並於完成後提交試驗報告;持續收集批准後的有效性及安全性臨牀數據;自批准之日起三年內提交所需材料。

真實生物稱,無法保證將能夠及時完成獲批後的臨牀研究或根本無法完成獲批後的臨牀試驗。若未能定期提交安全報告及/或自批准日期起規定時限內提交臨牀試驗報告,阿茲夫定的附條件批准可能遭撤回。公司業務及未來發展或會嚴重受損,或會無法產生足夠的收益和現金流繼續營運。

關於阿茲夫定的生產,上市申請書提到,公司已與中國多家領先藥品製造商(包括北京協和)訂立戰略協議,爲生產及供應阿茲夫定的活性藥物成分(API)及片劑。同時也具備自行生產能力,在河南省平頂山建立自有的生產廠房,總建築面積約爲22,262平方米,該生產廠房最近開始運營,年產能約爲十億片劑阿茲夫定。該生產廠房乃爲阿茲夫定及其他候選藥物而設計及建造。基於自有及合約產能的結合將能夠生產足夠數量的阿茲夫定以滿足市場需求。

商業化方面,真實生物稱,已做好充分準備以啓動阿茲夫定的商業銷售。7月25日晚間,復星醫藥控股子公司復星醫藥產業與真實生物簽訂《戰略合作協議》,就推進雙方聯合開發並由復星醫藥產業獨家商業化阿茲夫定等事宜達成戰略合作。

上述公告公佈時,雙方合作區域尚未最終確定。根據上市申請書,雙方將於區域1內共同開展合作產品的研發,並及時成立聯合管理委員會,就其於該地域內治療及預防COVID-19的開發、註冊及商業化進行磋商及協調。復星醫藥產業將通過協議的盡職調查及評估進一步評估於區域2內進行合作的適宜性。如雙方決定於區域2內進行合作,雙方將根據規定的條款訂立補充協議。根據此前公告,區域1是中國境內,不包括港澳臺地區;區域2是區域1以外的全球地區,但不包括俄羅斯、烏克蘭、巴西及其他南美洲國家和地區。

真實生物創始人王朝陽持股48.61%

真實生物的高級管理層有7人,其中王朝陽是真實生物的創始人。據平頂山日報,王朝陽是平頂山魯山縣人,早期曾在多個領域創業並收穫了他人生的第一桶金。2011年,王朝陽從發明人常俊標手中購買當時還是一種化合物的阿茲夫定的專利。

上市申請書並未披露王朝陽的具體履歷,僅顯示,王朝陽是公司控股股東之一,2019年9月26日獲委任爲貴公司非執行董事,並均於2022年8月1日辭任。股權方面,王朝陽通過全資擁有的三聯創投控股48.61%。

真實生物部分股東名單

上述報道提到,王朝陽自己不懂醫藥領域,需要借智借力,在常俊標的推薦下邀請杜錦發加入。杜錦發本人是中國醫學科學院藥物研究所藥物化學博士,在美國擁有23年新藥研發經歷,曾擔任Pharmasset(後被吉利德收購)高級主任科學家、Triangle Pharma及ICN Pharma高級科學家。

上市申請書顯示,杜錦發67歲,2019年9月26日獲委任爲公司董事,並於2022年8月1日調任爲公司執行董事,同時擔任公司董事會主席、首席執行官兼首席科學官,杜錦發通過全資擁有的Modern Target持有17.55%的股份,配偶高志玲士被視爲與杜錦發持有股份中擁有權益。

真實生物股權結構

值得一提的是,杜錦發於2015年7月成立了一家專注於藥物研發的製藥公司河南美泰寶生物製藥有限公司,並在2018年12月前一直擔任其首席執行官。河南真實於2019年1月18日與美泰寶訂立技術轉讓協議,以向美泰寶收購11項專利的知識產權,該等專利與真實生物若干管線候選藥物有關,以開發及商業化相關候選藥物。

此外,58歲的黨羣於2022年8月1日獲委任爲公司執行董事,同時擔任公司總裁兼首席商務官,負責集團業務發展以及集團上海研發中心管理。平頂山日報資料顯示,黨羣是美國普渡大學有機化學博士,擁有近30年新藥研發經驗,曾任 Metabasis 藥物化學總監、美國默克首席科學家、美國禮來外部創新研發亞太區執行總監。

責任編輯:是鼕鼕 圖片編輯:沈軻

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