作者： 林志吟

當地時間8月17日，美國FDA批准了藍鳥生物Zynteglo上市，用於治療β-地中海貧血，這是首款在美國獲批、治療該疾病的基因療法。

Zynteglo的定價高達280萬美元，已超過諾華的基因療法Zolgensma（定價210萬美元），一躍成爲“史上最貴藥”。

此次在美獲批上市之前，該藥於2019年5月已獲批歐盟上市，彼時的定價接近180萬美元，但商業化拓展不佳，此次的定價更加高昂，加深了藍鳥生物商業化的不確定性。

據瞭解，β-地中海貧血是遺傳性溶血性疾病，在世界範圍內普遍流行，目前中國企業也正在開發新的基因療法藥物中。

定價爲何高達280萬美元

β-地中海貧血是最常見的單基因疾病之一，由於編碼β-珠蛋白的基因發生突變，患者體內的血紅蛋白水平顯著下降，甚至缺失，爲了生存，患者不得不終身接受輸血治療。雖然輸血可以暫時緩解與嚴重貧血相關的症狀，包括疲勞、虛弱和呼吸急促，但治標不治本，並可能會產生因爲鐵過載和多器官損傷導致的嚴重併發症。

Zynteglo屬於一次性基因療法，通過慢病毒載體將β-珠蛋白基因導入到患者自身的造血幹細胞中，以生產正常的血紅蛋白，恢復紅細胞功能，從而顯著降低患者的輸血需求，在理想情況下，患者甚至不需要進行輸血治療。

在美國，β-地中海貧血患者總的醫療費用可能高達640萬美元，每名患者每年的平均醫療保健成本是普通人羣的23倍。據該公司估計，美國約有1300~1500人患有β-地中海貧血疾病。

藍鳥生物表示，Zynteglo之所以在美國的定價爲280萬美元，是根據該藥在臨牀研究中表現出的強大和持續的臨牀效應，以及減少與定期紅細胞輸血和鐵管理相關的終身醫療保健成本的潛力。

這款史上最貴的藥物，究竟會有多少患者願意支付？

Zynteglo於2019年5月獲批在歐盟上市時，定價接近180萬美元，雖然低於美國市場定價，但商業化之路依舊舉步維艱。如在2021年4月，藍鳥生物就宣佈，該藥從德國撤市，原因與定價有關，與德國監管機構未達成價格共識。

此次Zynteglo在美國上市時，藍鳥生物推出的付款模式是一次性預付款加上高達80%的風險分擔，在這種付款模式下，如果患者在輸液後兩年內未能擺脫輸血依賴，藍鳥生物將向合同商業和政府付款人償還高達80%的治療費用。

藍鳥生物表示，美國大約有70%~75%依賴輸血的β-地中海貧血患者享受商業保險，公司正在與包括藥品福利管理機構在內的主要商業支付者進行後期談判，同時也正在與一些州醫療補助機構合作。

像Zynteglo這種基因療法，其安全性仍然備受市場關注。

FDA方面也表示，這種治療存在引發血癌的潛在風險，雖然在Zynteglo的研究中沒有看到任何病例，但接受Zynteglo治療的患者應該對血液進行至少15年的監測，以瞭解任何癌症的證據。在Zynteglo給藥期間，還應監測患者的超敏反應，並應監測血小板減少和出血情況。

中國企業也在開發地貧基因療法

在中國，地貧患者數量亦在增加。

2021年5月發表的《中國地中海貧血藍皮書（2020）》顯示，地貧基因攜帶者約佔全球3.45億人口，而中國地貧基因攜帶者約有3000萬人，重型和中間型地貧患者人數在30萬左右，並且正以每年約10%的速度遞增。

目前，中國的企業也正在開發治療地貧基因療法。

今年8月16日，上海邦耀生物科技有限公司（下稱“邦耀生物”）宣佈，其針對輸血依賴型β-地中海貧血的基因療法產品“BRL-101自體造血幹祖細胞注射液”的臨牀試驗申請，於當天正式取得中國藥監局藥品審評中心的批准。

雖然邦耀生物的BRL-101與藍鳥生物的Zynteglo都屬於基因療法產品，但兩者仍有差別，前者屬於基因編輯療法產品，後者屬於慢病毒基因療法產品。

邦耀生物表示，當前對於地貧傳統療法中，造血幹細胞移植是唯一可以根治β-地中海貧血的方法，但費用昂貴，且配型極其困難，僅有少部分患者能獲得移植，如果可以將自體造血幹細胞經基因校正後回輸到患者體內，則可以解決造血幹細胞來源不足及配型困難的問題，而CRISPR（基因編輯技術）的進展給這種治療策略提供了可能。

BRL-101是基於該公司自主研發的造血幹細胞平臺開發的基因治療產品，該平臺主要是利用基因編輯系統對患者的造血幹細胞進行基因修飾，修飾後的造血幹細胞回輸到患者體內，通過自我更新和分化重建修飾細胞羣體，從而達到治療血液系統疾病的目的。

邦耀生物亦表示，相比其他β-地貧基因療法費用動輒上千萬，該公司的造血幹細胞基因療法更爲高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用範圍廣、治療效果顯著等優勢，可以做到一次治療終身治癒，並且成本可極大降低，更易普及。

在邦耀生物BRL-101宣佈獲批臨牀之前，2021年1月，博雅輯因針對輸血依賴型β-地中海貧血的在研產品ET-01也在中國獲批開展臨牀試驗。同樣，ET-01也屬於基因編輯療法產品。

第一財經記者從博雅輯因瞭解到，ET-01正在中國醫學科學院血液病醫院和位於粵港澳大灣區的南方醫科大學南方醫院、深圳市兒童醫院、廣州市婦女兒童醫療中心開展多中心I期臨牀試驗，已完成全部患者入組。與此同時，該公司也在推進相關產品產業化進程中，如ET-01的1.2萬平方米的商業化生產基地正在廣州南沙建設中，並於今年6月封頂。另外，該產品的核心專利家族已獲得中國國家知識產權局授權，地貧治療的機制靶點也已獲得美國波士頓兒童醫院授權。