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氫氣（H2）也能治療癌症？事實上，針對此的研究已接近半個世紀。

近日，氫氣療法再迎新進展。福州大學化學學院教授宋繼彬團隊提出一種新型的可降解近紅外二區光聲成像造影劑——鎂基診療製劑，可用於對活體腫瘤的精準光聲成像。其還在活體光聲成像指導下，實現了對腫瘤的氣體高效治療。

圖 | 宋繼彬（來源：資料圖）

若干年後，在炎症相關疾病和惡性腫瘤治療中，鎂基診療製劑可能會有一定應用。這是因爲目前臨牀研究發現，氫氣在抗炎和控癌方面均表現出良好的作用效果。

氫氣：一種生物安全性高、且極具臨牀應用前景的治療性氣體

氫氣，是一種無色、無味、具有生物活性的還原性小分子氣體，同時具有極高的生物安全性、高組織滲透性和對有害自由基的選擇性捕獲能力。

氫氣的生物醫學研究，始於 1975 年美國科學家馬爾科姆·多爾（Malcolm Brown）團隊發表在 Science 上的論文。該論文報道了對皮膚鱗狀細胞癌小鼠進行 8 個大氣壓（97.5% 的氫氣）的高壓氫氣治療，首次證明了高壓氫氣對皮膚癌的有效治療作用。

然而，如此高濃度的氫氣，很難保證生物安全性和使用安全性，因此該工作並未得到醫學界的廣泛關注。

直到 2007 年，日本醫科大學太田成男教授團隊在Science Translational Medicine 發表的論文，介紹了“呼吸 2% 的低濃度氫氣治療腦梗死，療效明顯超過臨牀藥物依達拉奉”這一成果，並提出氫分子可選擇性清除人體有害自由基，對衰老、及多種因自由基引起的慢性病具有很好的治療作用。之後，氫分子生物醫學的研究和相關產業的序幕正式拉開。

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目前，大量的基礎研究和臨牀試驗證實，氫氣具有抗氧化、抗炎症、抗凋亡和修復細胞的功能，對腦缺血、惡性腫瘤、代謝綜合症、老年癡呆、中風、動脈粥樣硬化、糖尿病、帕金森病和阿爾茨海默症等多種疾病，具有良好的治療效果。

在惡性腫瘤治療方面，氫氣可以選擇性地清除高細胞毒性的羥基自由基和過氧亞硝基陰離子，打破細胞內氧化還原平衡，誘導腫瘤細胞凋亡，同時保留生理性活性氧自由基，供正常細胞信號傳導。

而傳統抗氧化劑在清除自由基過程中，會產生氧化型的代謝產物，這些產物往往需要經過多種酶的加工作用才能完全代謝，期間需要消耗大量能量。

而氫氣與氧自由基的生物反應最終產物爲水，因此有效避免了產物再代謝的發生。

此外，治療過程中體內的多餘氫氣，則會經由呼吸道、或消化道代謝排除，從而避免了傳統抗氧化劑在體內存留產生的中毒風險。因此，氫氣是一種生物安全性高，且極具臨牀應用前景的治療性氣體。

臨牀上，傳統給氫方式有吸氫、飲用富氫水、靜脈或腹腔注射富氫生理鹽水。然而，由於氫氣在水中的較低溶解度，傳統給氫方式難以實現病竈部位的充足、且可持續的氫氣供給。

目前，大多數研究都集中在氫氣對各種疾病的治療效果方面。但是，利用材料學方法，開發高效安全的新型產氫製劑，提高疾病的氫氣治療效果，同樣尤爲重要。

金屬水解反應是一種傳統而又有效的制氫技術。其中，金屬鎂因其較高的水解產氫效率、獨特的生物安全性和良好的生物可降解性，在醫用可植入器械的製造、抗炎、抗氧化等疾病治療中展現出巨大的臨牀應用潛力。

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近幾年，研究者們利用商業化微米尺寸金屬鎂顆粒，結合物理濺射技術，成功製備了一系列不對稱鎂基微米馬達。

憑藉金屬鎂與水反應產生的大量氫氣，推動馬達發生快速運動外，同時利用產生的氫氣，可以實現炎症相關疾病的治療。

然而，目前將鎂顆粒應用於氫氣癌症治療仍面臨巨大挑戰，這主要是因爲現有鎂顆粒的較大尺寸和不規則形貌，極大限制了其在腫瘤治療中的應用。

納米顆粒的尺寸和形貌，不僅會顯著影響其在體內的命運，也包括在腫瘤內的循環、滯留、積累、細胞攝取以及穿透等，同時也被認爲是篩選臨牀應用材料的最重要標準之一。

目前，機械球磨法是製備鎂顆粒的常用方法，但是由於其工藝的侷限性，難以製備納米尺寸鎂顆粒，特別是適用於腫瘤治療的尺寸小於 200nm 的鎂顆粒。

電化學方法可以製備尺寸較小鎂顆粒（5nm），然而其製備工藝較爲複雜、成本較高、產率較低以及環境污染性較大等不利因素，限制了其實際應用性。

除了上述物理製備方法外。20 世紀 70 年代，美國精細化學品製造商 Rieke Metals 首次開發了以無水鎂鹽（MgCl2、MgBr2 和 Mgl2）爲原料，在萘作爲電子載體的情況下，以鹼性金屬爲原料，利用溼化學還原法合成了鎂納米顆粒（MgNPs），但是仍然難以實現鎂納米顆粒尺寸和形貌的可控合成。

以大量、可控的方式，實現鎂納米顆粒尺寸和形貌的合成

基於此，宋繼彬課題組利用膠體化學合成方法，以萘鋰作爲強還原劑，以有機金屬鎂爲前驅體，首次通過調控還原劑反應活性，實現了鎂納米顆粒尺寸和形貌的大量可控合成。

（來源：Chem）

包括在 100-250nm 範圍內，合成尺寸可調的花狀鎂納米顆粒（MgNFs）；在 80-320nm 範圍內，合成尺寸可調的六邊形鎂納米片，以及實現平均尺寸 65nm 的無規則鎂納米顆粒的可控合成。

值得一提的是，金屬鎂具有獨特的局域表面等離子共振模式。

具體來說，金屬鎂沒有金（Au）、銀（Ag）和銅（Cu）那麼高的帶間躍遷能，同時也不像鋁（Al）的帶間躍遷能那麼低。因此，其局域表面等離子共振頻率，可以覆蓋整個紫外可見近紅外頻率範圍（3.8~1.3eV）。

此外，由於金屬材料的局域表面等離子共振特性，與材料的尺寸、組成和形貌息息相關。

故而，此次實現的金屬鎂納米顆粒尺寸和形貌的可控合成，不僅爲金屬材料局域表面等離子共振性質研究提供了借鑑，同時也豐富了等離子體基納米材料庫，在材料合成領域具有重要的科學意義。

作爲概念性嘗試，該團隊以尺寸 100mn 的花狀鎂納米顆粒爲原料，通過在其表面包覆 pH 響應高分子材料，成功製備了腫瘤微環境響應型可降解鎂基納米診療製劑（MgNF@PEG/PMMVP），並嘗試將其應用於腫瘤近紅外二區光聲成像、以及協同爆炸式的氫氣腫瘤治療。

MgNF@PEG/PMMVP 展現出較高的生物安全性，降解後形成的鎂離子是人體必需的核心營養元素之一。所以，患者在完成治療後，無需擔心鎂離子滯留所造成的影響。

同時，由於花狀鎂納米顆粒獨特的組成和形貌，因而在近紅外二區表現出優異的局域表面等離子共振光學特性，故其是一種良好的近紅外二區光聲成像造影劑。

在近紅外二區光聲成像指導下，MgNF@PEG/PMMVP 協同爆炸式的氫氣腫瘤治療，實現了對腫瘤生長的良好抑制作用。

將探索鎂基診療製劑在其它疾病治療中的應用

該工作從立項到研究成功，主要分爲四個階段。

第一個階段：進行系統和全面的文獻調研，主要包括目前關於氫氣腫瘤治療的國內外研究進展、鎂納米顆粒的合成、及其在生物醫學應用中的國內外相關研究進展；

第二階段：設計鎂納米顆粒的合成路線、並開展相關合成實驗；

第三階段：選擇合適尺寸和形貌的鎂納米顆粒與高分子材料複合，製備腫瘤微環境響應型鎂基納米診療製劑；

第四階段：設計體內和體外的相關細胞和動物實驗，系統性地探究所製備的鎂基診療製劑的光聲成像性能和腫瘤治療效果。

宋繼彬表示，第一階段和第二階段尤爲重要。系統和全面的文獻調研，是他和團隊深刻理解課題意義和重要性的基礎，同時也是第二階段中優化和設計鎂納米顆粒合成路線的重要參考。

他說：“不言而喻的是，第二階段中目標鎂納米顆粒的成功合成是我們本項工作的基石，直接決定了後續兩個階段。”

事實上，很多現象都是無意間發現的。起初，課題組在合成鎂納米顆粒時，只是單純想要合成納米級別的鎂顆粒，並用於腫瘤氫氣治療。

所以，他們參考一些文獻中的還原劑製備方法，在比較常規的超聲頻率和時間下合成了墨綠色的萘鋰催化劑，製備了六邊形鎂納米片。

但是，偶然一次該團隊在較高超聲頻率下，無意間將超聲時間延長了很多，製備出了呈現紅色的萘鋰還原劑，現象很奇怪。

“我們就抱着好奇的心態，嘗試用這種紅色的萘鋰還原劑合成鎂納米顆粒。有趣的是，在保持其他條件不變的情況下，我們製備出了尺寸非常均一的花狀鎂納米顆粒。”宋繼彬說。

所製備的花狀鎂納米顆粒的獨特形貌和均一的尺寸分佈，非常符合課題組後期用於製備腫瘤光聲成像和氫氣治療的鎂基診療製劑的設想。

而基於該探究的後續計劃是，首先進一步研究不同活性的萘鋰還原劑對於產物形貌的影響機制，探究能否通過調控反應條件控制，去製備更多形貌的鎂納米顆粒。

其次，通過進一步優化反應條件，來提高目標產物的合成成功率、產率和實現宏量製備，從而爲實際應用奠定基礎。另外，該團隊也將探索鎂基診療製劑在其它疾病治療中的應用。

參考資料：

1.Liu, L., Wu, Y., Ye, J., Fu, Q., Su, L., Wu, Z., ... & Song, J. (2022). Synthesis of magnesium nanoparticle for NIR-II-photoacoustic-imaging-guided synergistic burst-like and H2 cancer therapy.Chem.