华盛顿大学最新研究：增加大脑NAD+转运蛋白可改善老年肌肉衰退

2021年，《Science》公布的年度十大科学突破里已有7个集中在生命科学领域。从体外胚胎培养到单克隆抗体，再到CRISPR基因编辑疗法，人们在“延续生命，抑制衰老”上的热情正随着技术的进步日益高涨。

图注：今井真一郎教授，曾与索尼前CEO出井伸之就NAD+技术展开对谈

7月26日，发表在《Cell Reports》上的一篇文章显示，华盛顿大学医学院在NAD+前体研究上再度取得突破性进展——通过增加小鼠大脑中NAD+前体转运蛋白的丰度（相对含量），显著缓解了老年小鼠随年龄增长导致的肌肉无力、耐力受损与肌肉代谢异常。而它的操刀者正是华盛顿大学医学院教授今井真一郎。

作为最早验证NAD+前体对衰老抑制作用的科学家之一，今井真一郎曾在2019年通过提升NAD+前体在体内的合成能力，成功让老年小鼠剩余寿命延长2.3倍。此次他将研究重点转向转运NAD+前体的蛋白Slc12a8，为从更多角度探索治疗骨骼肌损伤疾病的新方式，实现更好的“肌肉干细胞”治疗提供了另一种可能。

实验中，他将老年小鼠大脑中的NAD+前体转运蛋白丰度增加1倍后，小鼠在最大速度下的跑步距离提高了70%，不仅肌肉力量更高，疲劳感更弱，肌肉对碳水化合物的利用率也显著提升（有利于肌肉能量产生）。

图注：NAD+前体转运蛋白的过度表达改善了与年龄相关的能量消耗、耐力和肌肉力量的降低

为进一步佐证实验结果，他开启了逆向实验。在将年轻和中年小鼠大脑的NAD+前体转运蛋白减少40%后，他发现，小鼠体内的NAD+水平增加也随之受限，跑步距离不仅缩短40%，肌肉力量最大值也比对照组下降20%，而耐力与抗疲劳能力更是同步下滑，与患肌肉减少症的老年小鼠日益趋近。

本次实验得出两点结论：一是NAD+前体转运蛋白确实能在衰老过程中起到维持NAD+水平的作用；二是增加老年小鼠大脑中这一蛋白的丰度，可恢复与年龄相关的肌肉质量下降、肌肉力量丧失与肌肉代谢异常，缓解肌肉减少症带来的虚弱。

图注：NAD+前体生成的酶的局部给药促进成年小鼠肌肉损伤模型中的肌肉再生

当科学家们逐渐探明该蛋白与肌肉代谢之间的关系时，新的问题也随之而来。今井真一郎教授指出：“尽管我们确定了NAD+前体转运蛋白在调节能量代谢与骨骼肌功能上的关键作用，但目前尚不知道增加这一蛋白的方法，临床转化可能遥遥无期。”

图注：澳大利亚莫纳什大学，拥有亚太排名第一的药剂学学院

但澳大利亚莫纳什大学的拉特纳亚克博士却对此持积极态度。在其团队于《Nature》上发表的一篇论文显示：直接补充NAD+前体同样能够缓解由转运体损失导致的老年肌肉退化，并增强肌肉力量。拉特纳亚克在将人类版本的、负责NAD+前体生成的酶“NAMPT”移入斑马鱼受创严重的肌肉时，发现同样能够刺激肌肉干细胞再生并恢复其运动能力。目前，NAD+提升技术的第一款成熟型衰老抑制剂瑞维拓已在欧美投入使用，并由巴菲特控股的供应链公司麦克莱恩（McLane）于2019年引入中国。今年5月，哈佛大学、梅奥医学中心联合数家原研药企再度以10亿美元价值收购这一产品，发布了首个同时结合哈佛大学NAD+提升与梅奥医学中心希诺裂（Senolytic，衰老细胞靶向清除）两大衰老抑制技术的瑞维拓4代（Revigorator G4），迅速风靡全球。