【編者按】

古有神農嘗百草，今有科技解百味。中醫藥是中華文明的瑰寶，在現代科研的助力下，中醫藥療效和機制的“密碼”正在被“破譯”。

黨的二十大報告明確要求，“促進中醫藥傳承創新發展”。基於此，澎湃新聞推出中醫藥系列專題報道《本草計》，對焦科學視野下中醫藥守正創新的發展成果。

自開篇始，本專題將連續三期推出中醫藥治療新冠肺炎的最新科研成果。不久前，11月11日，國務院聯防聯控機制綜合組發佈《關於進一步優化新冠肺炎疫情防控措施 科學精準做好防控工作的通知》，通知提出“加快新冠肺炎治療相關藥物儲備”，其中明確要求“重視發揮中醫藥的獨特優勢，做好有效中醫藥方藥的儲備”。

大疫出良藥。抗疫三年，哪些良方通過了考驗？

今冬，我國本土疫情形勢嚴峻複雜，部分地區的疫情擴散速度加快，有的省份面臨三年來最嚴峻複雜的局面。由於奧密克戎變異株的隱匿傳播和傳播力強的特點，增加了早期感染者快速識別和追蹤管理的難度。

面對感染者不斷新增的局面，哪些藥物可以有效治療奧密克戎感染？

今年11月，國際知名醫學期刊《植物醫學》（《Phytomedicine》）在線發表了一項基於上海奧密克戎感染者的研究，這項前瞻性、開放標籤、隨機對照試驗證實，在標準治療的基礎上，中藥熱炎寧（RYN）合劑可加速奧密克戎無症狀和輕症感染患者核酸轉陰，並促進疾病恢復。該研究爲中醫藥治療新冠肺炎的臨牀療效提供了新的循證依據。

該研究題爲《Efficacy and safety of Reyanning mixture in patients infected with SARS-CoV-2 Omicron variant: A prospective, open-label, randomized controlled trial》（《熱炎寧合劑治療奧密克戎變異株感染患者的安全性和有效性：一項前瞻性、開放標籤、隨機對照試驗》），作者來自上海中醫藥大學附屬龍華醫院急診科，上海中醫藥大學鍼灸推拿學院，江西省中醫腎病臨牀研究中心、九江市中醫醫院等單位。研究團隊於2022年4月15日至5月12日期間，在上海新國際博覽中心方艙醫院招募了2830名無症狀和輕症奧密克戎感染患者參與試驗。

該項目主要研究者、上海中醫藥大學急危重症研究所所長、上海中醫藥大學附屬龍華醫院急診科主任方邦江教授在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）採訪時表示，“從中醫理論來看，奧密克戎和它不斷出現的多個亞型，都屬於‘溼熱挾風’的中醫證型，所以要用一些清熱解毒爲主的藥。熱炎寧合劑中的蒲公英、虎杖、北敗醬、半枝蓮都有良好的清熱解毒的功效。”

應對奧密克戎，來自方艙醫院的中藥臨牀試驗

該研究介紹，2022年2月下旬，上海暴發新冠疫情，短短4個月時間就感染了約65萬人。上海市疾控中心實驗室的基因測序分析表明，新病毒基因組聚集在BA.2.2亞譜系中。《柳葉刀》（《The Lancet》）曾發文介紹，BA.2是奧密克戎變異株（B.1.1.529）的一個分支，BA.2.2僅代表了世界範圍內BA.2的一個小分支。

該研究介紹，奧密克戎的基本再生數（即R0，指在沒有采取任何干預或者防控的措施下，一個感染者能夠傳播給周圍幾個人）高達10，明顯高於原始毒株的2.5。與新冠病毒原始毒株相比，奧密克戎變異株表現出致病性低但傳染性增強，導致感染人羣激增、醫療系統過載。

研究者寫道，儘管有證據表明熱炎寧治療新冠的有效性，但仍然缺乏評估熱炎寧有效性和安全性的大規模隨機對照臨牀試驗。此外，熱炎寧對奧密克戎變異株的有效性仍不清楚。出於這些原因，研究團隊進行了一項前瞻性、開放標籤、隨機對照試驗，以評估熱炎寧對上海奧密克戎無症狀、輕症感染者的病毒清除和疾病改善的療效。

這項試驗的受試者從上海新國際博覽中心方艙醫院招募。上海新國際博覽中心方艙醫院是上海市第一家應急改造的大型方艙醫院。該方艙醫院擁有十個艙室，14000多張牀位。該方艙醫院普通病區主要收治無症狀和輕症感染者。

2022年4月15日至5月12日期間，共有2830名患者被納入試驗。納入標準爲符合無症狀/輕症新冠感染的診斷標準，且在入院後48小時內；年齡在18-80歲之間，男女不限；自願提供知情同意。排除標準包括普通型、重型及危重型患者，以及合併其他嚴重原發性呼吸系統疾病的患者等。

符合條件的患者被隨機分配 (1:1) 到干預組（接受熱炎寧加標準治療）或對照組（只接受標準治療）。隨機分組後，12名患者因違反方案而被排除。試驗期間，干預組有18名患者退出。最終，研究對干預組1393例患者和對照組1407例患者進行了分析。

基線人口統計學和臨牀特徵顯示，2818例患者中，無症狀感染者2256例（80.1%），輕症感染者562例（19.9%）。在納入的患者中，男性佔59.0%，女性佔41.0%。入選患者的中位年齡爲46歲。18-44歲的成年人患者比例最高。

患者入院時最常見的症狀是咳嗽（17.8%）、咳痰（11.1%）、乏力（7.6%）、發熱（5.0%）和肌肉痠痛（4.9%）。高血壓(12.4%) 和糖尿病 (3.7%) 是基線最常見的合併症。大多數患者都全程接種了疫苗，2099例（74.5%）患者接種了兩劑及以上疫苗。除抗病毒治療和基礎慢性肺部疾病外，兩組基線人口學和臨牀特徵差異無統計學意義。

熱炎寧治療提高核酸轉陰率，無症狀感染者更明顯

該試驗的主要療效指標爲第3天和第7天的核酸轉陰時間和核酸轉陰率。次要療效指標爲住院時間、無症狀感染者的新發症狀、疾病進展比例；還包括通過實時逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）的Ct值（循環閾值）測量的新冠病毒載量。

分析結果顯示，在主要療效指標方面，干預組核酸轉陰中位時間爲6天（IQR（四分位數間距）：3、9），對照組爲7天（IQR：5、9）。Kaplan-Meier分析顯示接受熱炎寧治療的患者核酸轉陰率較高（風險比：0.768，95% CI：0.713-0.828，p<0.0001）（圖1）。

圖1. 隨機分組後核酸轉陰率的Kaplan-Meier圖，綠色代表干預組，橙色代表對照組。 論文附圖

到第3天，干預組的452名（32.4%）患者和對照組的258名 (18.3%) 患者的核酸檢測呈陰性（p<0.001）。無症狀感染者的轉陰率更高，分別爲29.4% vs.16.1%（p<0.001）。

到第7天時，干預組有910名（65.3%）患者核酸檢測呈陰性，而對照組有776名（55.2%）患者檢測呈陰性（p<0.001)。干預組無症狀感染者轉陰率顯著高於對照組（55.1% vs. 46.2%，p<0.001）（圖2），差異具有統計學意義。

圖2.核酸轉陰率。(A) 3天內核酸轉陰率比較。(B)7天內核酸轉陰率比較。黑色代表干預組，灰色代表對照組。論文附圖

在次要療效指標方面，觀察期間無疾病進展病例。干預組的中位住院時間爲8天（IQR：5、11），對照組爲9天（IQR：7、11）。Kaplan-Meier分析顯示接受熱炎寧治療的患者出院率更高（風險比：0.759，95%CI：0.704-0.818，p<0.0001）。

在入院時最初無症狀的2256名患者中，干預組有183例、對照組有245例在觀察期間發展爲有症狀的新冠患者。新發發熱（2.4% vs.4.1%，p=0.012）、咳嗽（12.2%vs.14.8%，p=0.046）和咳痰（6.0% vs.8.0%，p=0.032）的比例，干預組顯著低於對照組（圖3），差異有統計學意義。

圖3. 住院期間無症狀感染者的新發症狀。黑色代表干預組，灰色代表對照組。論文附圖

研究採用局部迴歸法繪製新冠病毒ORF基因和N基因各時間點的病毒載量Ct值，繪製趨勢線。據觀察，如圖4所示，干預組ORF/N基因Ct值總體趨勢高於對照組。在治療期間，Ct值持續增加，Ct值達到40後平滑曲線變平。

圖4.觀察期間新冠病毒Ct值的變化。(A) ORF基因Ct值的平滑局部迴歸曲線。(B)N基因 Ct值的平滑局部迴歸曲線。綠色代表干預組，橙色代表對照組。 論文附圖

Ct值是顯陽的核酸擴增次數，與病毒載量成反比，Ct值越低代表受試標本的病毒載量越高。

對於定量PCR檢測，該研究將Ct值<40用作確定陽性的界限值。事實上，最新的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》（2022年3月）中，已將這個界限值降至35。

分析還顯示，無症狀感染者表現出比輕症感染者更高的Ct值。熱炎寧治療促使無症狀患者的ORF/N基因Ct值更快提升。熱炎寧治療促進了核酸轉陰，尤其是對於未接種疫苗的患者。

四味中藥對治溼毒疫

在安全性方面，觀察期間共有323例單一不良事件（AEs），其中干預組162例，對照組161例，評估爲輕度。最常見的不良事件是腹瀉（2.2%）、胃痛（2.6%）、失眠（1.8%）和便祕（1.1%）。在所有不良事件中，腹瀉被評估爲可能與熱炎寧治療相關，而其他不良事件被評估爲與藥物無關。所有不良事件均通過對症治療得到改善。組間不良事件發生率差異無統計學意義。

對於試驗結果，研究者總結道，熱炎寧合劑是一種安全有效的治療方法，可以加速無症狀和輕症奧密克戎感染者的病毒清除並促進疾病恢復。具體來說，與只接受標準治療相比，熱炎寧提高了核酸轉陰率，縮短了轉陰時間和住院時間，減少了無症狀患者的新發症狀，降低了病毒載量。對於入院時無症狀的感染者，熱炎寧抑制了無症狀感染向輕症的發展。此外，熱炎寧在新冠患者中具有良好的安全性，因爲沒有嚴重的副作用報告。

熱炎寧合劑由蒲公英、虎杖、北敗醬、半枝蓮四味中藥組成，廣泛應用於呼吸道感染和肺炎的臨牀治療。該產品於2005年上市。根據《中國藥典》（2020年版），1000毫升的熱炎寧來自372克蒲公英、372克虎杖、372克北敗醬和186克半枝蓮。根據指紋圖譜分析，熱炎寧的主要成分爲綠原酸、咖啡酸、虎杖苷、木犀草素和大黃素。

那麼，熱炎寧合劑治療新冠肺炎的作用機制爲何？

方邦江介紹，從之前的基礎研究來看，2020年1月至3月，中國中醫科學院對冠狀病毒肺炎小鼠模型研究顯示：熱炎寧合劑通過提升外周血CD8+T、CD4+T、總B淋巴細胞百分比，降低肺組織中TNF-α，IFN-γ，IL-6，IL-10含量，降低血清中胃動素（MTL）和胃泌素（GAS）含量，從而發揮調節免疫功能、抑制炎症反應、降低肺損傷、增強胃腸道功能等作用，達到治療作用。

方邦江還從中醫理論角度進行了分析。他介紹，今年3月暴發的上海疫情的毒株爲奧密克戎變異株。“從中醫理論來看，奧密克戎和它不斷出現的多個亞型，都屬於溼毒疫，主要病機爲外感溼毒、邪熱內鬱，治療上多采用解熱毒、化溼毒、祛瘀毒爲主要治療法則。”

方邦江進一步解釋到，“熱炎寧合劑方中，蒲公英有清熱解毒、消癰散結的功效；虎杖有活血祛瘀、祛風通絡、清熱利溼、解毒的功效；北敗醬有清熱解毒、排膿的功效；半枝蓮能清熱解毒、散瘀止血。四味藥物配合，組方簡潔，藥專力宏，全方共奏清熱、化溼、祛瘀之作用，可加速病毒清除，促進無症狀和輕症奧密克戎感染者的核酸轉陰、康復。”

最初爲何會選擇熱炎寧合劑進行研究？

對此，方邦江表示，在新冠疫情爆發初期，2020年1月初時他就曾在臨牀救治中使用過熱炎寧合劑中的主要藥物，如虎杖、蒲公英。其時，他曾擔任武漢雷神山醫院感染三科五病區主任、武漢雷神山醫院中醫藥防治新冠肺炎專家組副組長。所以在上海疫情暴發時，他就選擇了熱炎寧合劑這個藥物。

“熱炎寧合劑這個藥只有4味，是個小複方製劑，更對症，也更容易觀察療效。”方邦江教授表示，“方子小”也是該研究選擇熱炎寧合劑的一個主要原因，“臨牀上真正起作用的往往就是幾味藥，就像青蒿素，小方子更容易說得清、道得明。”

抗疫三年，中醫藥走向前臺

該研究還總結了新冠疫情以來的多項中醫藥臨牀研究。文章寫道，新冠疫情暴發以來，大量臨牀證據支持中醫藥作爲新冠肺炎的附加治療，並顯示出中醫藥促進症狀改善和疾病恢復的臨牀益處。

該文列舉了一系列此類研究結果：對於輕型和普通型新冠肺炎患者，連花清瘟膠囊可促進發熱、乏力、咳嗽等症狀的恢復，提高臨牀治癒率；喜炎平注射液顯著減少了咳嗽、發燒，縮短了病毒清除時間；化溼敗毒顆粒顯著改善了新冠肺炎引起的症狀，如發熱、咳嗽、乏力和胸悶。近期在上海進行的針對奧密克戎感染的隨機對照試驗表明，疏風解毒膠囊可顯着緩解咽痛、咳嗽、乏力和發熱，並縮短病毒轉陰時間。另一項在上海進行的研究表明，荊銀固表方提高了輕型新冠患者的核酸陰轉率，縮短了陰轉時間。

上述疏風解毒膠囊、荊銀固表方研究及此次的熱炎寧合劑臨牀研究，都開展於今春應對上海奧密克戎疫情期間，患者均招募於上海各方艙醫院。而上述化溼敗毒顆粒研究則於2020年春季新冠疫情暴發初期在武漢進行。

據中國中醫科學院消息，化溼敗毒顆粒研究由中國工程院院士、中國中醫科學院院長黃璐琦牽頭開展，是新冠疫情暴發後首個也是唯一一項在武漢市金銀潭醫院規範、完整實施並報告的中醫藥治療新冠肺炎臨牀隨機對照試驗。研究結果表明，化溼敗毒顆粒對新冠肺炎患者臨牀症狀和肺部炎症有明顯的改善作用，且安全性良好。

3年來，中醫藥一直參與新冠肺炎防控。該論文還提到，2022年3月，世界衛生組織（WHO）發佈了“世界衛生組織關於中醫藥治療新冠肺炎專家評估會”的報告，肯定了中醫藥治療新冠肺炎的安全性和有效性。報告稱，中藥可能在病毒感染的各個階段發揮作用。對於輕型和普通型患者，此前的多中心隨機對照試驗表明，中醫藥縮短了臨牀改善和病毒清除的時間，降低了患者進展爲重症的風險。

“隨着中醫藥治療新冠肺炎的研究結果越來越多，循證依據越來越充分，WHO給予了高度肯定並向全球推廣，這也是中醫藥抗疫走向必然的一個結果。”方邦江談到，“其實中醫藥在治療SARS（非典型性肺炎）的時候，WHO組織的專家曾經就認爲是有效的。在這次抗擊新冠疫情的過程中，不少中藥都取得了良好的療效，再次驗證了中醫藥的有效性，中醫藥就這樣走到了前臺，不僅獲得了中西醫同行的肯定，還獲得了社會各界的廣泛認同。”

方邦江表示，未來中醫藥要更好走向國際，要注重發揮自身的優勢和特點，此次熱炎寧合劑研究帶來的啓示之一，就是要發揮中藥“簡便效廉”中“簡”的特點，“這個‘簡’就是指處方簡單，容易說清楚原理。本來一味中藥就有很多成分，方子太大成分就更爲複雜，針對性強的小方子，能更清楚地解釋它的機制、臨牀適應症和禁忌症，採用國際‘通用’醫學語言，這樣就更容易被海外同行、被世人所接受。”