12月5日，《自然》（Nature）雜誌發表了英國劍橋大學Fotios Sampaziotis等人的最新研究成果，是一種試圖通過藥物輔助來控制新冠感染的思路。在這一系列研究中，較爲關鍵的是研究人員確定了FXR受體（FXR，farnesoid X receptor）在控制血管緊張素轉換酶2（ACE2）表達中的功能，並提供了調節該通路有助於減少新冠病毒感染的證據。

該項研究認爲，熊去氧膽酸能夠預防新冠病毒感染，並可能有能力預防新冠病毒未來出現的突變體的感染。12月7日當天，A股“熊去氧膽酸概念股”也隨之大漲，宣泰醫藥、共同藥業、海辰藥業斬獲20CM漲停，上海凱寶、廣生堂、新華製藥、吉貝爾等相關概念股亦大幅收漲。

當天晚間，多家相關上市公司更是紛紛披露自己相關產品情況，其意昭昭。

如新華製藥在答投資者問時表示，“公司全資子公司新達製藥已經取得治療膽固醇型膽結石藥物熊去氧膽酸片上市許可持有人資格”。宣泰醫藥表示，“近日熊去氧膽酸用於預防新冠病毒感染的研究報道，尚未進行驗證性臨牀試驗，能否用於新冠病毒預防及感染的治療仍存在重大不確定性。公司熊去氧膽酸膠囊產品不涉及新冠病毒預防及感染的治療。公司熊去氧膽酸膠囊產品已於2022年11月底實現商業化供貨。”

除了前述公司，國內擁有熊去氧膽酸系列產品的公司不在少數。例如，今年10月9日，廣生堂公告稱，爲豐富產品管線，廣生堂擬與福建瑞泰來醫藥科技有限公司（簡稱“瑞泰來”）簽訂《技術轉讓合同》，瑞泰來將其擁有的熊去氧膽酸膠囊製劑（規格：250mg）的全部技術及相應資料及全部權益及相應全部技術資料轉讓給公司，交易金額（含稅）人民幣1350萬元。

不過可惜的是，這不過又是一次把臨牀前研究進行“神話”然後爆炒的事件，此次研究甚至都沒有進入猴子實驗階段。而對這三年經常買A股醫藥股的投資者來說，這種事情恐怕再已是見怪不怪了。

前述研究主要涉及的論文有兩篇。一是題爲《一種可以減少新冠病毒侵入細胞的肝臟藥物》（A liver drug reduces SARS-CoV-2 entry into cells），討論涉及了熊去氧膽酸（UDCA）這種藥物在控制新冠感染過程中的可能性；另一篇是《抑制FXR蛋白減少ACE2或可控制新冠感染》（FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2），討論的則是FXR受體（FXR）對於ACE2的影響問題。兩篇文章之中，後者是前者可驗證的基礎。

實際上，這項研究的關鍵所在ACE2，也早就是新冠相關研究中的老熟人了。自新冠疫情爆發以來，ACE2就不斷反覆被提起。通俗理解，ACE2位於人體細胞膜上，是新冠病毒進入和感染人體細胞的主要通道。理論上，通過控制ACE2能減少新冠病毒對人體的傾入。因此，從疾病防控的角度而言，ACE2也可能成爲防控新冠感染決策中的突破口。

在當前《自然》發表的文章中，研究人員通過實驗發現，阻斷一種叫做FXR的膽汁酸敏感蛋白可以減少ACE2在細胞表面的數量。FXR是一種廣泛存在於人體肝臟細胞表面蛋白，在身體其他部位也有分佈。文章表示，“我們確定，在各類受新冠病毒攻擊的器官中，包括胃腸道系統和呼吸系統，FXR（farnesoid X receptor）都是ACE2轉錄的直接調節因子”。

談及對FXR受體作用的發現，文章表示，其使用的是人類膽管細胞類器官，“作爲原理證明的方式”，來證明FXR受體控制ACE2的表達。也就是，該研究的關鍵對象FXR受體作用是基於體外的細胞培養。

具體到研究過程，文章表示，“我們在人肺、小鼠的膽管細胞和腸類器官及其相應組織中，使用非處方化合物ZGG（z-guggulsterone）和非專利藥物熊去氧膽酸（UDCA）來降低FXR信號，並下調ACE2”。也就是，實驗發現，經這些藥物處理過的肺、腸和膽管類器官模型中，ACE2水平降低了。而由於ACE2和冠狀病毒感染的密切關係，也間接證明了這些藥物可能能起到控制新冠病毒感染的作用。

和當前輿論中的“終於找到了”、“新冠終結者”一類的表述相比，研究團隊論文的結論部分實際上十分謹慎。其表示，“我們發現了FXR在控制ACE2表達方面的一種新功能，併爲調節該通路可能有助於減少新冠感染提供了證據，爲未來的臨牀試驗奠定基礎。”

很顯然，該項研究是一項概念驗證的試驗，是在人體外進行的藥物測試，和人體臨牀試驗的說服力不在一個層次。

值得一提的是，在涉及具體藥物的研究中，文章提及，“這是首批爲在捐獻的人體器官中進行藥物測試提供概念證明的研究之一。這種方法可以減少動物實驗的需要，增加臨牀前藥物試驗的預測能力。”但這同時也意味着，這項研究處於非常早期的階段，且有非常具體的研究範圍，在離開了這對捐贈的肺之後，該藥物是否能影響FXR進而影響ACE2，是需要進一步科學研究的。

而這種藥物在文章中縮寫爲“UDCA”，這便是被爆炒熊去氧膽酸，其是一種治療肝病的活性成分，最早是從熊膽汁中分離得到了純結晶，隨後發展出化學合成方法。實際上早在今年年初，熊去氧膽酸或將成爲預防新冠病毒及其重症化藥物的觀點也已出現過。

除了當前的研究僅爲非常早期的臨牀前研究外，就從ACE2入手治療新冠而言，這也是一個存在爭議、或是很大不確定性的做法，而這主要與ACE2在人體中的重要作用有關。

ACE2是在2000年被首次發現的一種血管緊張素轉化酶。並且，ACE2不僅在Ⅱ型肺泡上皮細胞、食道上皮和復層上皮細胞中有高表達，而且在腎臟、心臟、睾丸、迴腸和結腸的吸收性腸上皮細胞中也高表達，也在肝臟中表達。這也意味着，這種物質和人體的多項器官功能密不可分。

例如，在過往的一些急性肺損傷案例中，患者的血管緊張素II血漿濃度會出現升高，ACE2則可以起到平衡血管緊張素II的作用，從而通過其在腎素-血管緊張素系統中的酶促活性來保護心臟，腎臟和肺。

2020年10月3日，加拿大麥克馬斯特大學團隊曾研究了血漿ACE2濃度與重大心血管事件風險之間的相關性。該研究發表在《柳葉刀》雜誌上。研究共納入10753名參與者，研究認爲血漿ACE2濃度升高與總死亡風險增加顯著相關，心血管和非心血管疾病的死亡亦顯著增加。血漿ACE2濃度還與發生心力衰竭、心肌梗死、中風和糖尿病的風險增加顯著相關。這些發現與年齡、性別、血統和傳統的心臟病危險因素無關。

研究認爲，與臨牀危險因素（吸菸、糖尿病、血壓、血脂和BMI）進行比較時，ACE2是排名最高的死亡預測因子，並取代了一些危險因子成爲心力衰竭、中風和心肌梗死的預測因子。這些結果均表示，ACE2濃度與發生重大心血管事件的風險存在相關性。

基於這些既往研究，實際上早在2020年新冠病毒出現之初，便有相關藥學專家向界面新聞記者提示，ACE2對人體的心血管作用很重要，在考慮新冠藥物研發時應儘量“不動ACE2”。

此外，此次基於ACE2的研究是希望通過封閉ACE2通路來防控新冠感染。但除了“完全封閉”是一個理想化的假設之外，ACE2實際上並不是新冠病毒感染人體的唯一受體。除了ACE2，有更多的受體、結合方式、影響因素也在被找尋。

病毒學家常榮山也對界面新聞記者表示，新冠病毒還有其他受體，即使ACE2完全被封閉，還可以通過其他受體進入細胞；並且，ACE2完全被封閉也是不可能的，因爲細胞在不斷的表達。

此前布里斯托大學（University of Bristol）組織的一支國際科研團隊也曾2020年10月發文表示，新冠病毒能夠利用一種叫做神經纖毛蛋白（Neuropilin-1，簡稱NRP1）的受體，使其與S蛋白相結合促進感染；這種受體在包括呼吸道、血管和神經元在內的許多人體組織中都非常豐富；2021年元旦前後，一項由西湖大學/復旦大學研究團隊共同完成的研究發現，AXL是新冠病毒感染人類呼吸系統的潛在受體。這些研究都體現了新冠病毒感染的複雜性。

責任編輯：吳劍 SF031